翻译：六行医药（北美）翻译室 华平
编辑：蒲公英-雨轩
来自：蒲公英
编者：该警告信发布了3条缺陷，这不是小编重点要说的。最让小编好奇的是，警告信中还得到了二个产品：“辣椒粉热”和“含4％利多卡因的Medx贴剂”，到底是什么途径卖到美国市场的？FDA在警告信中说禁止在美国销售这些产品，如果要销售，应该按新药申请注册的。
在国内，很多药械贴剂膏药打擦边球，加入一些药物成分，标签上声明有治疗作用，国内有些案例是按假药处理的。
警告信中说：
未经批准的新药——“辣椒粉热”和“含4％利多卡因的Medx贴剂”
“辣椒辣膏”和“含4％利多卡因的Medx贴剂”是FD＆C第201(g)(1)(B)条和21 U.S.C. 321(g)(1)(B)所定义的药物，因为它们旨在用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病，和/或根据FD＆C第201(g)(1)(C)条和21 U.S.C. 321(g)(1)(C)的定义，因为它们旨在影响身体的结构或任何功能。具体而言，这些产品旨在用作外部镇痛药。
在确定产品预期用途（定义见21 CFR 201.128）的产品标签上，观察到的适应症示例包括但不限于以下内容：
“辣椒酱热”标签声称
“为了长期缓解风湿病、腰痛和坐骨神经痛、关节痛、僵硬的肩膀和肌肉疼痛。”
“第一个含4％利多卡因的Medx贴剂”标签声称
“用于暂时缓解与关节炎、单纯背痛、劳损、扭伤、肌肉酸痛和僵硬有关的肌肉和关节的轻微疼痛。”
…因此，“ 辣椒粉热”和“含4％利多卡因的Medx贴剂”是FD＆C法案第201（p）节所指的新药，对于其标签中描述的药物用途，科学专家们普遍认为它们不安全有效。除非根据FDA根据FD＆C法案第505条，批准对该药物有效的申请，否则在州际贸易中不得引入或交付“新药”。
“辣椒粉热”和“含4％利多卡因的Medx贴剂”不是批准的新药；因此，FD＆C第301（d）条、21 USC 331（d）禁止在美国销售这些产品，同时也违反了 FD＆C法案第505条。
小编查了河南康迪药械有限公司官网：
河南康迪药械有限公司座落于美丽的北方水城--淮阳，拥有20多年的历史，具有丰富的生产经验与先进的科学技术。公司占地20000平米，现有员工300余人，是一个依照河南省食品药品监督管理局规定的生产单位。
公司现有高水平生产设备进行不间断流水作业，所有生产均按国家GMP标准执行，另有一支由数名职业药剂师组成的团队，抱着“中西合壁、兼容并蓄”的态度，在传统医药文化基础上，不断挖掘民间传统验方，结合高新技术生产工艺，生产出拥有自主知识产权的各种新剂型，其中“双色双剂”“绿膏药”等己成为同类市场的朵朵奇葩。每一位康迪人心中都有一面神圣的旗帜：“开拓创新、造福人类”!我们始终坚持“质量第一、品牌第一、客户第一、诚信第一”的宗旨，以严谨的工作作风与诚信的合作态度，期待与新老客户获取长期、稳定、不断增长的收益，为人类健康作出更大贡献!
分界线
以下是FDA警告信原文：
运输方式：UPS
审计产品类别：药品（Drugs）
_______________________________________
收信人：Mr. Qi Lei
总经理
河南康迪药械有限公司（Henan Kangdi Medical Devices Co. Ltd）
中国河南省周口市(SME Pioneer Park, No. 4, 2nd Area, Zhoukou Shi Henan Sheng, 466700 China)
发信办公室：药物评估与研究中心，美国
________________________________________
2019年12月3日
警告信320-20-09
亲爱的Qi Lei先生：
2019年3月4日至7日，美国食品药品监督管理局（FDA）对您的如下制药设施进行了审计：河南省周口市第二区4号中小企业先锋园区，河南康迪医疗器械有限公司，3009271465。
本警告信总结了严重违反当前成品药品良好生产规范（CGMP）规定的情况。参见21 CFR，第210和211部分。
针对生产、加工、包装或储存，由于您的方法、设施或控制措施不符合CGMP，根据联邦食品、药品与化妆品法（FD＆C）第501(a)(2)(B) 条与 21 U.S.C. 351 501(a)(2)(B)，您的药品被视为造假 。
您的公司生产“辣椒粉热（ Capsicum Plaster HOT）”和“含4％利多卡因的Medx贴剂（1st Medx-Patch With 4% Lidocaine）”。这些产品是未经批准的新药，违反了FD＆C法案505（a）节和21 U.S.C. 355（a）节。根据FD＆C法案第301（d）节和21 U.S.C. 331（d）节，禁止将此类产品引入州际贸易中。这些违规将在下面更详细地描述。
我们已审阅了您于2019年3月22日对FDA 483表格的详细答复，并确认收到您的后续信件。
在我们的审计过程中，审计人员发现了具体的违规行为，包括但不限于以下行为。
1. 在释放之前，您的公司未能对每批药品进行适当的实验室检验，以确定是否符合药品最终质量标准，包括每种活性成分的鉴别和规格（21 CFR 211.165（a）） 。
您的公司生产和销售各种非处方（OTC）透皮贴剂产品，例如“ Capsicum Plaster HOT”止痛药和“ (b)(4) ”产品 ，并在美国市场销售。我们的审计发现，您没有检验您的成品，以确定每批产品在投放美国市场之前是否符合鉴别和规格的质量标准；每批产品在释放之前，进行全面检验是确定某批药品是否符合其质量标准的重要组成部分。
必须授权质量部门做出最终质量决策。至关重要的是，使质量部门能够及时监督所有可能影响产品质量的实验室和生产数据，无论批次是否已经分销。在做出批处理决定时，必须向质量部门提供所有批生产和控制记录，包括所有偏差和检验数据，以便就分销的正确性性做出充分知情和适当的决定。质量部门必须确保在释放产品之前，对药品的所有关键属性进行全面检验。
在您的答复中，您表示将寻找具有足够功能的第三方检验实验室。此外，您承诺对在美国市场出售的每批成品药品中的活性成分进行检验，以确保符合产品质量标准。
您的回应不充分，因为您没有提供有关第三方检验实验室的信息，包括名称、位置、方法或他们将进行的检验的详细说明（例如鉴别、规格和纯度）。另外，您没有提供如何评估第三方执行预期检验的能力。此外，您没有提供当前在美国市场上成品药品批次的检验文档。
针对此信，请提供：
对于您的实验室操作、程序、方法、设备和分析人员的能力，进行全面而独立的审查。在此审查的基础上，提供详细的纠正预防措施（CAPA）计划，以全面修复您的实验室系统。您的计划还应包括将用于评估已实施的CAPA计划的有效性的过程。
在做出批次处置决定之前，用于分析每批次药品的所有分析检验方法和质量标准的列表。包括相关的书面程序。
使用目前在美国分销的所有药品批次的保留样品，进行回顾性检验，获得检验结果并总结摘要，包括活性成分的鉴别和规格，以及所有其他适当的化学和微生物质量属性的检验结果。如果您释放了任何不合质量标准的批次，请指明您将要采取的纠正措施，例如客户通知和产品召回。提供时间表以快速完成此检验。
对于检验您所生产药品的合同检验实验室，提供认证和监督的计划摘要。您的摘要应包括但不限于您的程序，以确保合同检验实验室代表您执行的任何检验方法在用于批处理分析之前均得到正确验证。此外，包括评估第三方完成合同规定的检验能力的程序。
2. 您的公司未进行至少一项检验来保证药品中每种成分的鉴别。您的公司也未能在适当的时间间隔内，验证并确定物料供应商的检验分析的可靠性（21 CFR 211.84（d）（1）和（2））。
您没有检验进厂的活性药物成分（API）和其他原材料（例如(b)(4) ），这些物料用于生产您的药品，需要确定其鉴别、纯度、规格和其他适当的质量属性。相反，我们的审计人员观察到贵公司释放用于生产的API和其他物料，仅根据肉眼检查物料容器的内容和查看物料供应商的分析报告。您没有保留这些供应商的分析报告，而在检查后将其丢弃。此外，您没有通过适当的验证来建立供应商分析的可靠性。您的公司没有确保对每一批收到的物料至少进行一次特定的鉴别检验。在2016年12月的审计中也观察到了这种违规行为，之后您承诺检验进厂的原材料。
在答复中，您说正在寻找一个合格的第三方检验实验室，修改进料的程序，并将每批用于美国供应的药品中的有效成分销送给第三方实验室。
您的回应是不充分的，因为您没有承诺，在对药物成分进行必要的检验之前停止生产药物，并且您没有对已经在美国分销的产品进行风险评估。此外，您的答复不包括成品药中所用原料（活性成分除外）的检验。此外，您未能解决如何建立供应商检验分析的可靠性，并且未提供任何文档来支持CAPA计划。
针对此信，请提供：
对您的物料系统进行全面、独立的审查，以确定每个供应商的所有容器、密闭容器和物料是否都具有足够的符合性，并指定了适当的有效期或重验期，并具有足够的物料控制以防止使用不合适的物料、容器和密闭容器。
在生产中使用之前，将使用化学和微生物质量控制规范，来确定每个入库物料的处置方式。
描述如何检验每个物料批次是否符合鉴别、规格、质量和纯度的所有适当规范。如果您打算接受供应商的分析证书（COA）上的任何检验结果，来代替检验每个物料批次的纯度、规格和质量，请指定如何确定供应商的检验结果的可靠性和一致性，这些属性需要通过初始验证以及定期重新验证。此外，还应承诺始终对每个进厂的物料批次至少进行一个特定的鉴别检验。
对所有物料进行全面检验，以评估每个物料生产商的COA检验结果的可靠性，并提供摘要。包括描述此COA验证程序的标准操作过程。
3.关于药品的有效期，您的公司未能确保其受适当的稳定性研究（21 CFR 211.137（a））支持。
您的公司尚未建立足够的稳定性程序，来支持您的药品的(b)(4) 有效期。您缺乏足够的数据，来证明您的药品的化学和微生物特性在其标记的有效期内仍然可以接受。
在答复中，您承诺在加速条件下对药品进行稳定性研究，并确保在适当的温度和湿度控制下，对样品进行此类检验。
由于您未能提供包括所有相关质量属性和验收标准在内的稳定性规程，因此您的回答不充分，并且您无法保证检验方法足以评估药物的稳定性。此外，您没有明确说明是否会在实时条件下进行稳定性检验以支持OTC药品到期。此外，您没有指示任何措施，来确保所有已分销的药品批次在其标签有效期内保持其质量属性。
由于缺乏物料检验、成品检验和稳定性研究，因此无法保证您的药物生产操作能够在受控状态下进行。
针对此信，请提供：
全面、独立的评估和CAPA计划，以确保您的稳定性计划足够。您的补救计划应包括但不限于：
稳定性考察方法
分销前，在其市售容器密闭系统中对每种药物的稳定性研究
正在进行的计划，每年将每种产品的代表性批次添加到其中，确定有效期声明是否仍然有效的程序
每个稳定性考察时间点要检验的特定属性的详细定义
描述补救稳定程序的这些以及其他元素的所有过程。
用于设计、验证、维护、控制和监控每个生产过程的详细程序，其中包括对批内和批间变化进行有效的监控，以确保持续的控制状态。另外，请包括您的程序，以对设备和设施进行确认。
说明最高管理者将如何支持质量控制，质量保证和可靠的运营，包括但不限于及时提供监督和资源，以主动解决实验室和生产方面的缺陷，以支持稳健的运营。
质量部门的权威
这封信中的重要发现表明，您的质量部门没有充分行使其权利和/或责任。您的公司必须向质量部门提供适当的权限和足够的资源，以履行其职责并始终如一地确保药品质量。请参阅FDA指导文件《药品CGMP法规的质量体系方法》，以帮助实施质量体系和风险管理方法，满足CGMP法规21 CFR第210和211部分的要求，网址为
https://www.fda.gov/media/71023/download
在工厂的重复观察
在2016年12月12日至14日的先前审计中，FDA引用了类似的CGMP观察结果。您在答复中建议对这些观察结果进行特定的补救。屡次失败表明，对药品生产的执行管理监督和控制不足。
合同生产商的使用
药品必须按照CGMP生产。FDA意识到许多药品生产商使用独立的承包商，例如生产设施、检验实验室、包装商和贴标商。FDA将承包商视为生产商的延伸。
无论您与合同设施是否达成协议，您都应对药物的质量负责。您需要确保按照FD＆C法案第501(a)(2)(B)节进行药品的生产，以确保安全性、鉴别、规格、质量和纯度。请参阅FDA的指导文件：《药品合同生产安排：质量协议》，网址为
https://www.fda.gov/media/86193/download
推荐聘请CGMP顾问
根据我们在您的公司中发现的违规行为的性质，如果您的公司打算恢复为美国市场生产药品，我们强烈建议聘请符合21 CFR 211.34规定的合格顾问，来帮助您的公司满足CGMP要求。我们还建议合格的顾问对您的整个操作过程进行全面审核，以确保其符合CGMP要求，并建议顾问在您寻求公司与FDA的合规性解决方案之前，对您的纠正措施和预防措施的完成程度和有效性进行评估。
您聘用顾问并不能免除公司遵守CGMP的义务。您公司的执行管理层仍然负责解决所有缺陷和系统缺陷，以确保持续符合CGMP。
未经批准的新药——“辣椒粉热”和“含4％利多卡因的Medx贴剂”
“辣椒辣膏”和“含4％利多卡因的Medx贴剂”是FD＆C第201(g)(1)(B)条和21 U.S.C. 321(g)(1)(B)所定义的药物，因为它们旨在用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病，和/或根据FD＆C第201(g)(1)(C)条和21 U.S.C. 321(g)(1)(C)的定义，因为它们旨在影响身体的结构或任何功能。具体而言，这些产品旨在用作外部镇痛药。
在确定产品预期用途（定义见21 CFR 201.128）的产品标签上，观察到的适应症示例包括但不限于以下内容：
“辣椒酱热”标签声称
“为了长期缓解风湿病、腰痛和坐骨神经痛、关节痛、僵硬的肩膀和肌肉疼痛。”
“第一个含4％利多卡因的Medx贴剂”标签声称
“用于暂时缓解与关节炎、单纯背痛、劳损、扭伤、肌肉酸痛和僵硬有关的肌肉和关节的轻微疼痛。”
…因此，“ 辣椒粉热”和“含4％利多卡因的Medx贴剂”是FD＆C法案第201（p）节所指的新药，对于其标签中描述的药物用途，科学专家们普遍认为它们不安全有效。除非根据FDA根据FD＆C法案第505条，批准对该药物有效的申请，否则在州际贸易中不得引入或交付“新药”。
“辣椒粉热”和“含4％利多卡因的Medx贴剂”不是批准的新药；因此，FD＆C第301（d）条、21 USC 331（d）禁止在美国销售这些产品，同时也违反了 FD＆C法案第505条。
结论
本信函中引用的违规行为，并非旨在列出您机构中存在的所有违规行为。您有责任审计和确定这些违规的原因，并防止其再次发生或发生其他违规情况。
FDA于10月25日将您的公司列入了进口警告清单Import Alert 66-40;2019。
在您完全纠正所有违规行为、并且我们确认您遵守CGMP之前，对于您的公司的任何新药申请或补充，FDA可能会拒绝批准。
如果不纠正这些违规行为，也可能导致FDA继续根据第801条的规定，拒绝将在“河南省周口市第二区4号中小企业先锋园区河南康迪医疗器械有限公司”生产的物品入境…
收到这封信后，请在15个工作日内以书面形式答复该办公室。说明自我们审计以来您所做的事情，以纠正您的违规行为并防止其再次发生。如果您无法在15个工作日内完成纠正措施，请说明延迟原因和完成时间表。
将您的电子回复发送至
[email protected]或将您的回复邮寄至：
约瑟夫·兰伯特
美国食品药品监督管理局
合规官 白
橡大厦51号， 新罕布什尔大道4235室，10903 室， 银春，
马里兰州20993 美国
原文链接
WARNING LETTER.Henan Kangdi Medical Devices Co. Ltd
MARCS-CMS 587699 — DECEMBER 03, 2019
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/henan-kangdi-medical-devices-co-ltd-587699-12032019
