胰腺癌又被稱癌王，其侵襲轉移能力非常強，通常患者的五年生存率僅有7%左右。胰腺癌以其高死亡率而惡名昭著。由於缺少有效的治療藥物，開發出有效的胰腺癌治療藥物也顯得非常急迫。近日，Michael以及團隊開展了晚期胰腺癌治療的II期臨床研究，但結果卻不盡人意。雖然該方案並未對患者產生實質性治療效果，但是研究人員對少數的有效病例開展了深入的分子生物學研究，研究結果對對後續的胰腺癌研究產生了重要啟發。該研究成果被髮表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer雜誌上。
作者：王慶波本文為作者授權醫脈通發佈，未經授權請勿轉載。
研究背景
抗PD-1或PD-L1免疫治療藥物在許多癌症顯示出良好治療效果。然而，臨床數據表明，抗PD-1或抗PD-L1單抗對胰腺癌的療效不佳。胰腺癌腫瘤微環境在胰腺癌生物學中起著不可或缺的作用，包括促進腫瘤生長和抑制免疫介導的腫瘤細胞殺傷。布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是Tec激酶家族中的一員，在腫瘤周圍炎性基質中，肥大細胞和髓樣細胞依賴BTK信號通路維持複雜的微環境。臨床前研究發現，抑制BTK具有一定治療效果，並且BTK抑制劑與吉西他濱聯合使用時也觀察到了對腫瘤細胞的抑制活性。基於這些發現，研究人員開啟了一項II期臨床試驗，以評估單獨使aacalabrutinib（BTK抑制劑類）或與抗帕博利珠單抗聯合的療效。
研究方法
該試驗於2015年6月2日至2017年3月27日在美國12個地區開展，這是一項多中心、開放標籤、隨機（1：1）的臨床II期試驗，評估了單用BTK抑制劑acalabrutinib或與帕博利珠單抗聯合在晚期胰腺癌中的療效。入組患者為經組織學確認的轉移性或局部晚期不可切除的胰腺癌，且ECOG PS評分≤1的成人患者，患者至少接受過一種全身治療。每3周為一個療程，患者每天2次口服acalabrutinib（100 mg）±帕博利珠單抗（200mg，注射）。檢測分析外周血中免疫標記的變化，並對異常應答者的腫瘤進行分子生物學分析
研究結果
在美國12個地區共入組77例患者，單藥組和聯合組分別有37例和40例。4例患者由於特殊原因而退出。最綜共有73例患者接受了治療（單藥組和聯合組分別為35例和38例）。
中位年齡為64歲，其中77％的患者的ECOG PS為1的患者佔77%，ECOG PS為0患者佔23%。先前全身治療的中位數為3（範圍為1-6），其中52.1％的患者曾經接受過三種或更多種的治療。24.7％的患者進行了胰十二指腸切除術。共有15例患者從單藥治療組轉到了聯合治療組。研究結束時，沒有患者繼續接受研究治療，84％的患者死亡。患者整體對治療方案耐受性較好。
單藥治療組的總緩解率為0％（95％CI：0％至10％），聯合治療組的總緩解率為7.9％（95％CI：1.7％至21.4％），如圖1。從單一療法組過渡到聯合療法組的15例患者中，總緩解率和DCR均為0％（95％CI：0％至21.8％）。研究的中位時間為3.8個月（1.5-23.8個月）。
圖1 按療效分層結果（單藥治療和聯合治療）
臨床試驗過程中有2例患者表現出治療效果，研究人員對這2例患者進行了分子生物學研究。如免疫組化研究和DNA測序等，如圖2所示。
應答者組織上進行的mIF分析顯示腫瘤細胞PD-L1表達低，但確實在TAM上表達（圖2）。先前1例特殊應答者檢測到未知意義的BRCA2突變（3174A> G），但該患者的腫瘤組織中既沒有其出現細胞變化，也沒有出現雜合性喪失，表明這不是病原性改變。在應答者2中未發現種系改變。此外，應答者1和2均檢測出微衛星穩定型，且均未在同源DNA修復途徑中表現出體細胞突變。在這兩個例外的應答者中，腫瘤突變負荷和預測的新抗原負荷均低於在進行中的患者中觀察到的負荷。儘管兩個特殊反應者都接受了早期的活檢，但在兩個腹膜活檢中都沒有發現特殊反應者1有腫瘤。
圖2 影響圖與多重免疫組化分析
PBMC的流式細胞儀分析顯示，隨著時間的推移，粒細胞（CD15 +）持續減少，而不是單核細胞（CD14 +）MDSC持續減少，治療2–3周後中位數減少超過50％（圖3A–D）。在單藥治療和聯合治療中均觀察到了這些變化，這表明它可能是由acalabrutinib介導的。相反，主要在聯合組中觀察到CD4和CD8記憶（CD45RO +）T細胞上CD69的MFI升高所檢測到的T細胞活化的證據，這表明由帕博利珠單抗介導的作用（圖3E–H）。
圖3 外周血單個核細胞中免疫細胞亞群和免疫標誌物的變化
研究結論
儘管BTK抑制與PD-1抑制在動物實驗中表現出優秀的治療潛力，但在臨床研究中的結果並不一致。
這可能與人類胰腺癌腫瘤生物學和腫瘤微環境的巨大複雜性有關。PB的分析表明，粒細胞MDSCs隨著時間的推移持續減少，這表明acalabrutinib在PB水平上可調節藥效靶點。此外，聯合療法與CD4和CD8記憶T細胞的CD69表達增加有關，帕博利珠單抗可激活效應記憶T細胞。然而，由於缺乏腫瘤活檢，因此無法評估腫瘤微環境中MDSC和T細胞亞群的變化，儘管突變負荷與免疫反應之間存在已知的相關性，但2例應答者均未顯示出高突變負荷或錯配修復缺陷。
雖然acalabrutinib和帕博利珠單抗聯合治療的耐受良好，但acalabrutinib單藥治療或聯合治療的臨床效果並不理想。分子生物學分析對後續研究給出重要啟示，因此後續研究應該著重瞭解或靶向腫瘤微環境。
文章來源：
Xue J, Cao Z, Cheng Y, et al. Acetylation of alpha-fetoprotein promotes hepatocellular carcinoma progression[J]. Cancer Letters, 2019.
