作者：李志剛
單位：廣東省醫學科學院 廣東省人民醫院 婦科
題記：因COVID-19疫情，2020美國SGO（婦科腫瘤學會）原定3月底在加拿大渥太華召開的年會取消。網上發佈的原定的日程安排有一條關於教育論壇的資訊，頗有意思。Education Forum IV: PARP me now or PARP me later? Upfront treatment vs. Maintenance vs. Recurrence，光題目就很誘人。內容涉及PARP inhibitors are here to stay in ovarian cancer! But where in the treatment continuum can we get the biggest bang for our buck? Come for a lively， interactive discussion to determine if you should “PARP me now or PARP me later.”本文借用英文原文作為副標題，並非炫耀，真的不知如何翻譯是好。PARP一詞，用的傳神，對PARPi有了解的朋友，一定是會心一笑，一切皆能領會。
卵巢癌完成一線或初次治療之後，容易復發。尋找有效的維持治療（maintenance therapy），是人們長年累月孜孜不倦的探索。鉑敏感復發者，隨著時間的推移，也終究逃脫不了鉑耐藥的厄運。鉑敏感復發的後線治療之後的維持治療，早已為眾人熟知。最近一些年，隨著貝伐單抗，尤其是奧拉帕利與尼拉帕利等PARP抑制劑（PARPi），在高質量的臨床試驗中相繼證實能夠明顯改善無進展生存（PFS）以來，人類攻克卵巢癌的雄心壯志被重燃。
何謂維持治療？美國癌症研究所（NCI）的定義是指幫助阻止在初始治療後業已消失的癌症復發的治療，可以包括殺死癌細胞的藥物、疫苗或者抗體，可以長時間使用。從本質上講，維持治療就是治療。
一線後的維持治療（PARP me now！）
晚期卵巢癌患者初次治療，可以是先手術再化療，或者先新輔助化療隨之手術而後輔助化療。針對初治後達到部分緩解（PR）或完全緩解（CR），為防止復發的維持治療，其選項日增。基於不斷出爐的臨床試驗的數據，NCCN指南已經修改多次；2020年NCCN卵巢癌指南第一版（簡稱新版）卵巢癌一線治療後維持治療的流程圖如下。
NCCN建議
對晚期病變（II-IV期）患者，接受手術以及所推薦的含鉑化療方案的一線或初次治療之後，無進展徵象，根據所選用的初次化療方案、對治療的反應性（CR、PR或疾病穩定或進展）以及BRCA1/2突變狀態，進行選擇。與前版2019指南，這種分類應是無多大差別。
初次化療中，未用貝伐單抗者，有觀察一說
BRCA1/2野生型或未知患者，若為無病變證據的CR，可以觀察；若為CR或PR，可用尼拉帕利，或者按復發疾病的復發療法治療。
胚系或體系BRCA1/2突變患者，若為無病變證據的CR，可以觀察；若為CR或PR，可用奧拉帕利或尼拉帕利。
對在初次治療中疾病穩定或進展者，無論有無突變，均按復發疾病的復發療法治療管理。
初次治療中，使用貝伐單抗者，無觀察一說
BRCA1/2野生型或未知患者，若為CR或PR，可用聯合維持（貝伐單抗加奧拉帕利），或貝伐單抗。
胚系或體系BRCA1/2突變的患者，若為CR或PR，可用聯合維持（貝伐單抗加奧拉帕利）或者奧拉帕利單藥，或者尼拉帕利單藥。應該注意到，使用貝伐單抗一線治療後，對胚系或體系BRCA1/2突變患者，單藥PARPi（奧拉帕利或尼拉帕利）維持治療的數據有限。然而，基於PARPi維持治療對其他亞組的獲益程度，可考慮單藥PARPi。
對初次治療中疾病穩定或進展者，無論有無突變，均按復發疾病的復發療法治療管理。
另外，需要說明的是，對II期患者，使用PARPi維持治療的數據是有限的。這也是新版指南增加的腳註。
貝伐單抗在新診斷的晚期卵巢癌患者中的應用
指南建議的主要依據是圍繞GOG218與ICON7的系列研究。新版NCCN指南推薦，晚期卵巢癌（II-IV期）首選（prefered）的化療方案有兩個，一是紫杉醇175/卡鉑（筆者注，175是指紫杉醇用量）；另一個為卡鉑／紫杉醇／貝伐單抗方案，有緩解但無BRCA突變者，推薦貝伐單抗單藥維持治療，有緩解而又有BRCA突變者，推薦貝伐單抗加奧拉帕利。這也是新版指南的更新點之一。
儘管SOLO-1（下文敘述）試驗並沒有給出接受含貝伐單抗化療方案治療患者奧拉帕利維持治療是否帶來獲益的資料，然而，應注意到奧拉帕利維持治療對PFS的影響（70%改善）要遠遠超過所報告的在初始與維持治療時增加貝伐單抗對PFS的影響（30%）。SOLO-1的PFS曲線顯示在整個研究過程，奧拉帕利與安慰劑相比較，明顯分開（中位隨訪時間，41個月），與之相反，GOG-0218與ICON7的結果顯示，PFS曲線在40周前重疊，即使是對從貝伐單抗中獲益最大的高危組患者。此外，基於BRCA突變狀態的GOG-0218的探索性分析提示，貝伐單抗可能並不改善BRCA1/2突變患者的PFS。對接受初次化療含貝伐單抗方案治療的患者，只要在完成化療之後達到CR或PR，NCCN專家組投票表決奧拉帕利可作為維持治療的選擇之一。
其實，在國內，貝伐單抗用於治療卵巢癌直至今日都是沒有適應症的，但歐美國家卻使用多年。筆者認為流程圖的設計與指南的建議，不僅僅是顧及大量正在使用或曾經使用貝伐單抗患者的需求，也考慮了貝伐單抗在維持治療中所起的作用還是值得肯定的。當然，如此一來，推薦的內容繁瑣難記，如讀天書。實在不願意，就記住流程圖的上半部分也行。然而，隨著新藥的不斷問世，卵巢癌分子分型研究更加深入，或許，選擇更是目不暇接、眼花繚亂。瞭解多一點，對理解卵巢癌維持治療的全貌總歸是有裨益的，至少不會得出貝伐單抗可有可無的結論。
PARPi一線維持治療證據
奧拉帕利在新診斷的晚期卵巢癌患者中的應用
奧拉帕利是第一個被美國FDA批准作為新診斷晚期、BRCA1/2突變卵巢癌並且對一線化療有反應患者維持治療的藥物，也是第一個以卵巢癌一線維持治療為適應症寫進NCCN指南的PARPi。其依據的是2018年ESMO年會公佈的III期、雙盲隨機SOLO-1試驗結果，這是被視為史無前例的、令人歡欣鼓舞的卵巢癌治療的突破。
該試驗表明，BRCA1/2胚系或體系突變的晚期卵巢癌一線含鉑化療後達到CR或PR者，單藥奧拉帕利作為維持治療與安慰劑相比較，PFS顯著改善。進展或死亡風險降低70%，而中位隨訪41個月之後，安慰劑組（從隨機分組開始計算）中位PFS為13.8個月，奧拉帕利組的中位PFS卻未達到；OS資料尚未成熟。在奧拉帕利組，嚴重的不良反應（AE）率（奧拉帕利與安慰劑對比，21%比12%），因毒性而中斷藥物研究的發生率更高。在3-4級AE中，貧血與中性粒細胞減少，奧拉帕利比安慰劑更為常見，有時會導致藥物研究終止。與生活質量相關的健康評分在採用奧拉帕利的治療過程中穩定，而安慰劑略微下降，這種差異無臨床意義。
SOLO-1入組的患者是新診斷的、組織學證實的高級別漿液性、子宮內膜樣卵巢、原發腹膜或輸卵管癌，儘管大多數為高級別漿液性組織學類型（96%）而且卵巢癌（85%）為主。要求患者存在致病或可疑致病的BRCA1或BRCA2突變。大多數患者存在胚系BRCA突變（n=388/391）；僅有2例存在野生型BRCA1與BRCA2，根據體系突變而納入研究中。正是因為這一原因，2019年第一版指南，對胚系BRCA1／2突變，一線背景下奧拉帕利維持治療建議，是1級，而對體系BRCA1／2突變（和野生型或未知胚系BRCA1／2突變狀態）是2A級。新版因為選擇的藥物與組合更多，該流程圖已做了大幅度的修改。
SOLO-1試驗入組的III-IV期患者，大多數為PDS（初次減瘤手術，佔62%）或IDS（中間型減瘤手術，佔35%）。IV期患者允許僅活檢（+化療），然而，研究人群中只有極少數未接受減瘤術（2%）。至少75%術後無肉眼殘留病灶。完成初次化療之後，82%達到CR（根據影像學與CA125水平，無疾病證據）。
在SOLO-1研究，要求所有患者已經接受一線含鉑但無貝伐單抗的化療，6-9個週期。允許靜脈方案和腹腔／靜脈方案。試驗中，大多數患者接受卡鉑／紫杉醇或順鉑／紫杉醇治療，大多數接受6個週期。
尼拉帕利在新診斷的晚期卵巢癌患者中的應用
PRIMA臨床試驗指出，在無論有無BRCA突變的複發性卵巢癌患者，尼拉帕利，一種聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶抑制劑，已經顯著延長鉑類為基礎化療後無進展生存時間。在新診斷晚期卵巢癌對一線以鉑類為基礎化療有反應患者，尼拉帕利療效未明。在這項隨機、雙盲、3期試驗，將新診斷的晚期卵巢癌以2：1比例隨機分組，對以鉑為基礎的化療有反應之後，每日接受尼拉帕利或安慰劑。主要的終點是腫瘤同源重組缺陷患者以及總的人群的無進展生存時間，按照分層檢測確定。初次分析無進展生存時，實施預先指定的中期分析。其結果表明，733名患者接受隨機，373（50.9%）例存在腫瘤的同源重組缺陷。在這一組患者中，尼拉帕利組的中位無進展生存時間要比安慰劑組顯著延長（21.9比10.4個月；對進展或死亡的風險比「HR」為0.43；95%CI，0.31到0.59；P<0.001>
奧拉帕利加貝伐單抗作為新診斷晚期卵巢癌的維持治療
PAOLA-1/ENGOT-ov25 (NCT02477644)是第一個III期試驗，評估無論有無BRCA1/2突變（BRCAm）狀態晚期卵巢癌，PARP抑制劑加貝伐單抗作為一線維持治療的有效性與安全性。PAOLA-1是隨機、雙盲、國際III 期試驗。入組患者為新診斷的FIGO分期III–IV期、高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌、輸卵管或原發性腹膜癌。患者已經接受標準的紫杉醇／卡鉑化療加貝伐單抗，並且處於臨床完全或部分緩解。患者隨機接受（2:1） 奧拉帕利片劑（300 mg bid，達24 個月，加貝伐單抗（15 mg/kg，第一天，每3週一次，15個月，包括了聯合紫杉醇/卡鉑化療時），或者安慰劑加貝伐單抗的維持治療，根據一線治療結果與腫瘤BRCAm突變狀態分層。主要的終點是研究者評估的無進展生存時間。結果提示，537名患者隨機接受奧拉帕利加貝伐單抗，而269名為安慰劑加貝伐單抗。患者的特徵兩組平衡。中位隨訪時間，奧拉帕利組為24.0個月，安慰劑組為22.7個月。奧拉帕利組中位生存時間顯著增加。二次中位生存時間（PFS2）未成熟。如下表。因此，本試驗認為，晚期卵巢癌，一線紫杉醇／卡鉑化療加貝伐單抗之後，增加了奧拉帕利的貝伐單抗之維持治療，其PFS獲益具有統計學意義以及臨床意義。tBRCAm與HRD陽性患者，PFS獲益顯著。
*這些是預先指定的亞組分析。根據tBRCAm的PFS，是採用電子病歷報告形式數據庫進行分析，而根據HRD狀態的PFS是採用myChoice® HRD Plus assay數據庫（Myriad Genetic Laboratories，Inc）進行分析。
†HRD評分≥42包括tBRCAm患者
‡HRD評分≥42除外tBRCAm患者
§HRD評分<42 或不確定；CI可信區間， HR，風險比；HRD，同源重組缺陷；PFS2，到第二次進展的時間；tBRCAm，腫瘤BRCA1/2突變。
在2019年ESMO（歐洲內科腫瘤學會）年會上，有三篇有關PARPi在晚期卵巢癌一線治療的臨床試驗，均以LAB（late breaking abstract）形式在presidential symposium環節公佈結果，PRIMA與PAOLA-1是其中兩篇，並同步在線發表於《新英格蘭醫學》雜誌。這些研究，正在不斷地改寫著晚期卵巢癌一線治療模式（paradigm）。
有必要指出的是，由於初次治療時病變有緩解的患者其BRCA1／2突變以及同源重組缺陷（HRD）狀態對選擇維持治療意義重大，NCCN指南建議，在評估與初次治療過程中，一旦組織學確診卵巢癌，就應啟動遺傳風險評估以及BRCA1／2突變與HRD狀態的檢測。新版指南的更新，更加彰顯了BRCA1／2突變以及同源重組缺陷（HRD）狀態兩種檢測對指導卵巢癌治療的重要性，前者為2A後者為2B類別推薦。
至於檢測技術，NCCN指南建議採用FDA批准的方法測試有無BRCA突變與HRD狀態，或者在其他CLIA（Clinical Laboratory Improvement Amendments，美國臨床實驗室改進法案修正案）獲批的設備上實施經驗證的檢測。
總之，NCCN一線治療之後PARPi維持治療適用於減瘤術和化療之後，CR或PR患者，包括那些PDS（初次減瘤術）加輔助化療以及那些NACT（新輔助化療）、IDS（中間型減瘤術）再輔助化療的患者。這就是所謂的PARP me now吧。
此外，在初次治療中，病變進展或穩定的患者，應採用指南中所羅列的復發療法加以治療。
以往的指南還指出，手術與初次化療之間時間的耽擱，會影響患者的治療結局，初次化療不應因為轉診遺傳諮詢而延誤。新版指南卻刪除了這一腳註。舊版指南推薦含貝伐單抗方案初次治療病變穩定患者，根據用於初次療法的方案（GOG-0218或ICON7），應接受貝伐單抗治療。新版指南刪除了這一建議。指南也不再推薦紫杉醇與帕佐帕尼等作為維持治療。
復發後的維持治療（PARP me later！）
卵巢癌復發後的維持治療，針對的主要是那些鉑敏感復發的卵巢癌患者。近些年，FDA分別根據NOVA、Study19與SOLO2/ENGOT-Ov21以及ARIEL2等耳熟能詳的硬核的臨床試驗結果，先後批准尼拉帕利、奧拉帕利以及盧卡帕利作為鉑敏感復發、二次減瘤手術後化療或者直接化療達到CR或PR患者的維持治療。
2020第一版NCCN指南鉑敏感復發維持治療的流程圖如下。
鉑敏感復發後治療達CR或PR者，選項有三，推薦類別均為2A。即可以參加臨床試驗，可以接受維持治療，還可以觀察。
關於維持治療，化療時已用貝伐單抗者，繼續用無妨，若想用PARPi，需停用貝伐單抗；化療時，未用貝伐單抗者，可採用PARPi維持。
對已完成兩線或兩線以上以鉑為基礎治療的鉑敏感疾病患者可以使用PARPi維持，BRCA突變患者首選，特別註明哪一類人群獲益更多，這是2020第一版指南新增加的腳註；以前接受PARP抑制劑的患者或復發後使用貝伐單抗治療的患者，使用維持性PARP抑制劑的數據有限。目前不建議在復發治療後，貝伐單抗與PARP抑制劑聯合進行維持。而一線治療後的維持，某些人群是可以採用聯合維持的推薦。
新版指南於2020年3月11日出爐，解讀者眾，或許是由於時間的關係，總是不太提觀察這一說，不論是談及一線還是後線治療之後的選擇時，焦點只是緊盯PARPi，有失公允。
需要說明的是，對這類患者還應認真考慮使用更新的藥物進行臨床試驗，畢竟即便使用如日中天的PARPi也離攻克卵巢癌的夢遠著呢。
到底一線還是復發之後維持？------ PARP me now or PARP me later？
卵巢癌診斷時多屬晚期，初次治療後，多數復發。以前，發愁的是沒有切實可行的藥物延緩復發，現如今有了藥物，令人煩惱的是如何選擇理想的用藥時機，陷入“PARP me now or PARP me later？”之兩難境地。不論是在初治還是復發的病例，貝伐單抗也有著特定的優勢，貝伐單抗並不是像某些人自以為是地認為的那樣只是個可有可無的角色，也不會那麼輕易就退出“歷史舞臺”，除此之外，遺傳檢測的結果更是不容忽視的因素，這一切使得臨床決策難上加難。通讀新修訂的NCCN指南，也尋不得現成答案。
2020美國SGO年會的教育論壇（Education Forum）IV: PARP me now or PARP me later?，講題的內容涵蓋積極監測依然是選項之一（Active Surveillance is Still an Option）、專家組討論：維持治療--你如何決策（Panel Discussion: Maintenance - How do you decide?）、BRCA突變病例的決策（Decision-Making in a BRCA Mutant Case）、HRD陽性病例的決策（Decision-Making in an HRD-Positive Case）、生物學標誌物陰性病例的決策（Decision-Making in a Biomarker Negative Case）等，都是大家迫切想知道答案的緊貼臨床的問題，至少有可能幫助擺脫選擇困境提供多角度的思路。
2019年的ESMO年會，德國的Harter博士（LION試驗的主要研究者，筆者注）認為，PARPi在新診斷的卵巢癌中是有效的，BRCA與HRD狀態是較強的預測因素，因此，所有患者，均應檢測。貝伐單抗的作用有爭議，一線用，還是留到後線，需認真考慮；HRD陰性患者的理想治療，依然是未滿足的需求！FIGO分期和手術結局（PDS／IDS；殘餘病變）、組織學亞型以及BRCA與HRD狀態是決定新診斷卵巢癌選擇系統療法的關鍵依據。
美國Deborah K. Armstrong（GOG172試驗的主要研究者，筆者注）等在Ovarian Cancer, Version 1.2019 Featured Updates to the NCCN Guidelines 一文中指出，一線療法之後，確定一名患者是否為使用奧拉帕利的適用者（candidate），重要的是參考SOLO-1試驗人群的入組標準與患者特點。可以這樣理解，難以選擇時，套用臨床試驗的患者入組標準，就會有啟發。
總之，可以根據年齡、身體狀態、有無合併內科疾病、病理類型、FIGO分期、有無接受新輔助化療、手術滿意度（R0、NED【no evidence of disease】還是R1）、達到滿意手術的難易程度（需要多科協作還是僅僅婦科醫生完成、重要臟器的受侵犯部位多寡）、CA125下降情況（術後或者術後化療很快降到正常）以及生物學標誌物（biomarker）的狀態等綜合考量。其中最為重要的因素當然是BRCA突變狀態與HRD狀態，因為兩者是決定PARPi獲益程度大小的關鍵指標。借用Deborah K. Armstrong的話，至少符合PRIMA試驗入組標準的患者，都應該考慮接受一線的維持治療。
至於鉑敏感復發後的維持治療，Arend R, et al.等在Decision analysis for secondline maintenance treatment of platinum sensitive recurrent ovarian cancer: a review（Int J Gynecol Cancer 2020;0:1–11.
doi:10.1136/ijgc-2019-001041，該文的通訊作者為Robert L. Coleman，一名在卵巢癌治療中有諸多建樹的學者，筆者注）一文中建議，決策具體患者是否需要和何時開始二線維護治療時，應考慮存在同源重組修復缺陷與否，患者的基線特徵，如血小板計數和血壓情況，治療管理模式，還要考慮未來三線和往後治療方案等。
另外，除了療效外，維持治療還必須具有良好的耐受性與毒副反應，不會對生活質量產生重大有害影響，因為接受維持治療患者通常沒有與癌症相關的症狀。
對一線維持治療，即“PARP me now”，一般也只能是“PARP for 2 or 3 years”。就算是獲益可能最大的BRCA突變人群，SOLO1試驗的結果提示，第三年，用藥者，60.4%無進展生存，用安慰劑者，26.9%無進展生存；換個角度理解就是即使用藥，接近40%在第三年時還是進展了，約27%沒用PARPi卻無恙，這也是醫者難以痛下決心力推一線維持的又一個心結吧。而對復發後維持治療，即“PARP me later”， 則“maybe forever”，有機會永遠使用者，就有可能是超級反應者（super-responder），獲得真正意義上的治癒。Study 19中，用了超過6年的有15例。
在與患者溝通交流時，應明確告知，沒有確切精準的生物學標誌物可以預測對PARPi有用與否，如有BRCA突變，就可能是最大獲益者，HRD陽性狀態者次之。而這一切都是幾率，只是看誰是大概率事件，誰為小概率事件而已。
因此，時時重溫NCCN指南常提到的，但不太會被提起的一句話，總是有裨益的。
By definition, the NCCN Guidelines cannot incorporate all possible clinical variations and are not intended to replace good clinical judgment or individualization of treatments.
專家簡介
李志剛 主任醫師 臨床醫學博士
廣東省醫學科學院 廣東省人民醫院 婦科
中華醫學會婦科腫瘤學分會委員，廣東省醫學會婦產科分會副主任委員、廣東省醫學會婦產科分會婦科腫瘤學組副組長、廣東省抗癌協會婦產科分會常委、廣東省醫師協會婦產科分會常委、廣東省健康管理學會婦產科分會副主任委員。
1990年畢業於暨南大學醫學院，獲醫學學士學位。1996年畢業於中山大學腫瘤防治中心，獲腫瘤學碩士學位；2000年中國醫學科學院北京協和醫院婦產科，獲臨床醫學博士學位。
