2016年，ESC心衰指南提出了一種新的心衰分類。除射血分數保留的心衰（HFpEF）與射血分數降低的心衰（HFrEF）以外，射血分數中間值的心衰(HFmrEF)，作為一個新的名詞，第一次被寫進指南。它指的是左室射血分數(LVEF)在40%-49%之間的患者，在既往的心衰研究中，它們通常被排除在納入標準之外。但隨著指南的發表，近幾年致力於HFmrEF的研究數量迅速增長。
作者：孔令秋 成都中醫藥大學附屬醫院心內科
來源：孔較瘦｜微信公眾號
但與HFpEF一樣，想要在HFmrEF臨床研究中取得改善預後的陽性結果，也存在一定難度。究其原因，就是HFmrEF本身不是一群具備相似病理生理過程的獨立疾病，而是一大群心衰患者的「集合體」。甚至可以說，HFmrEF是一個「垃圾桶」，無論診斷還是治療，它都可能是一個令人困惑的所在。
HFmrEF的由來
雖然HFmrEF第一次被寫進指南是在2016年，但實際上它是在2014年由Lam and Solomon首次提出。從那時起，HFmrEF常被稱為心衰家族中的「中間孩子」，這意味著與其兄弟姐妹HFrEF和HFpEF相比，我們對這種表型缺乏足夠的關注。
同樣地，2013年美國心臟病學會/美國心臟協會(ACC/AHA)指南將左室射血分數(LVEF)在40%-50%範圍內的患者歸於HFpEF，並將其進行了細化，指出其與HFrEF的相似之處及內在聯繫。
結合上面的圖表，我個人認為，這一版指南其實更有助於我們瞭解HFmrEF的病理生理特點：它將這類患者細分為臨界組(LVEF 41%~49%)和改善組(LVEF>40%)。前者的病因和治療手段，與HFpEF更為接近；後者指的是以前有過HFrEF，後經規範治療，LVEF得到改善或提高的人群。
所以，當我們以EF值為標準進行心衰分類時，就應該意識到，這一指標常常隨著時間的變化而變化。我們面對的HFmrEF，既包括由HFrEF治療後EF值改善(以前的LVEF<40%)的人群，也包括HFpEF病情惡化的患者，還有一部分人群在診斷心衰前後，EF值處於40%-50%之間。
但由於「正常EF值」便是50%以上，所以從「數字」上進行推斷，EF值處於40%-50%之間的患者，一定是從正常EF值區間變化而來。也正因如此，HFmrEF這一術語更多是一個「移民局」，是一個「灰色地帶」，是介於HFpEF與HFrEF之間的過渡區間，而非一個獨立的疾病。
從這個角度而言，HFmrEF的病理生理過程便異常複雜，指望一項治療手段能在改善生存率方面取得全面勝利，幾乎是一項「不可能完成的任務」。
HFmrEF病理生理學研究
心衰是各種心血管疾病最後的病理生理通路。評估病因對不同類型心衰的診斷和治療有著深遠的意義。HFpEF或HFrEF患者有不同的流行病學和病原學特徵。通常情況下，HFpEF患者年齡較大，女性，有高血壓和房顫史，而HFrEF的患者相對較年輕，有較高的缺血性心臟病或心肌病、糖尿病和其他心血管危險因素的發生率。
然而，HFmrEF的病理生理基礎尚不清楚，可能與輕度收縮和舒張功能障礙有關。上文已提及，HFmrEF的一部分患者以前曾患有HFpEF。因此，這一中間類別可能是一組有進行性左室功能障礙的HFpEF人群，也有可能是治療後改善或HFrEF的患者。後者可能與那些EF持續保留或降低的患者在臨床上不同，並具有更好的預後。
HFmrEF患者也有多種併發症。Kapoor等人研究顯示，這些患者的糖尿病、房顫、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、貧血和腎功能不全的發生率高於其他HF組。然而，HFmrEF患者的冠狀動脈疾病發生率與HFrEF人群相似，與HFrEF患者相比，這類患高血壓的可能性更高，患缺血性心臟病和糖尿病的可能性也更大。
總之，進一步研究分析患者的人口學特徵，以及疾病的病因和臨床表現，可能會改善HFmrEF患者的風險分層和管理。
HFmrEF預後分析
隨著時間的推移，射血分數的變化很常見，而且似乎比基線射血分數更重要，從HFmrEF進展到HFrEF的患者比那些保持穩定或向HFpEF過渡的患者預後更差。已知HFrEF患者的死亡率較高，但HFmrEF和HFpEF的死亡率相似。
下面我們綜述已經發表的幾項臨床研究，比較HFrEF、HFmrEF和HFpEF的預後。因研究命名不同，下方表格中的HFbEF對應的就是HFmrEF。
ALARM-HF研究中，有4 953名住院的患者被診斷為HF。其中25%有左室射血分數(LVEF)有記錄的患者(n=3，257)被診斷為HFmrEF。HFmrEF患者因急性冠脈綜合徵(38.6%，p<0.01>
GWTG-HF註冊研究納入了39 982名來自美國住院的HF患者，其中8.2%的患者患有HFmrEF。HFrEF、HFmrEF和HFpEF的5年死亡率相近(分別為75.3%、75.7%和75.6%)。HFmrEF患者的再入院率略高於HFpEF患者（85.7%和84.0%，調整後HR=1.05，p=0.03）。
RICA研究納入了西班牙重症醫學科212 753例心衰患者，其中10.2%的患者有HFmrEF。HFrEF組1年死亡率明顯高於HFmrEF組和HFpEF組(分別為28%和20%和22%，P<0.01>
在REDINSCOR II研究中，經過一年的前瞻性隨訪，HFrEF組、HFmrEF組和HFpEF組在死亡、HF再入院方面，沒有統計學差異。在所有患者中，最常見的死因是難治性心衰，其次是死於非心血管原因。
上述結果的差異可能是由於這些登記的HF患者的特徵(急性、穩定的HF或他們的組合)以及不同的隨訪期所致。需要進一步研究，以確定HFmrEF患者的長期預後。
HFmrEF患者LVEF變化及預後分析
正如前文所討論的那樣，HF患者的LVEF常常從一個類別轉移到另一個類別，這就合理地提出了HFmrEF更多的是HFpEF和HFrEF之間的過渡狀態，而非HF的一個單獨表型。
事實上，在瑞典心力衰竭登記研究中，
三分之一的HFmrEF患者在隨訪期間經歷了EF的惡化，而大約四分之一的患者EF得到改善。值得注意的是，一般的缺血性心肌病患者，特別是新診斷的缺血心肌病，更有可能經歷EF的惡化，而不是EF的改善。從HFrEF到HFmrEF的LVEF轉歸比穩定的HFmrEF預後好，但從HFpEF惡化到HFmrEF的預後略差於穩定的HFmrEF。
HFmrEF的處理
由於一些HFmrEF患者已被納入以HFpEF的試驗中。目前的ESC心衰指南中，關於HFmrEF推薦更多的是參考HFpEF的證據，而不是HFrEF。比如，對於HFmrEF患者，利尿劑常被推薦用於緩解症狀和體徵。
然而，HFmrEF患者使用心衰經典藥物，特別是血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEIs)、血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)、醛固酮受體拮抗劑(MRAS)和β-阻滯劑的比例相當高。
在最近發表的對登記冊數據的分析中，對HFmrEF患者使用心血管藥物和器械的情況作了總結，見下表。
在表格中提到的研究中，ACEI、ARBs、MRAs、β-受體阻滯劑、他汀類藥物、鈣通道阻滯劑和利尿劑，其對HFmrEF患者預後的影響與HFPEF患者不同，但與HFrEF患者相近。
β-阻滯劑的使用與HFmrEF和HFrEF的死亡率降低相關，而在HFpEF患者中則不相關。利尿劑對HFmrEF和HFrEF有負面的預後影響，而對HFpEF患者則無影響，而他汀類藥物的使用與HFpEF的死亡率降低有關，而在HFmrEF或HFrEF中則不相關。
結語
可以說，由於已發表的研究越來越多，HFmrEF作為HF的一種特殊表型的引入已經達到了提請人們注意HFmrEF的目的。
比較HFpEF、HFmrEF和HFrEF患者的臨床特徵、共患病情況、預後和預後，可以考慮HFmrEF作為中間表型，而HFrEF往往比HFpEF更接近HFrEF。
此外，HFmrEF可以動態地過渡到HFpEF或HFrEF，這表明HFmrEF代表HFpEF和HFrEF之間的過渡狀態，而不是HF的獨立表型。
目前對HFmrEF的潛在病理生理機制瞭解甚少。我們不僅需要新的研究提高對HFmrEF病理生理學的理解，而且還需要確定有效的治療策略。
參考文獻：
1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2016;18:891–975.
2. Lam CS, Solomon SD. The middle child in heart failure: heart failure with mid-range ejection fraction (40–50%). Eur J Heart Fail 2014;16:1049–55.
3. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013;62:147–239.
4. Dunlay SM, Roger VL, Weston SA, et al. Longitudinal changes in ejection fraction in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction. Circ Heart Fail 2012;5:720–6.
5. Clarke CL, Grunwald GK, Allen LA, et al. Natural history of left ventricular ejection fraction in patients with heart failure. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013;6:680–6.
6. Lam CS, Solomon SD. Fussing over the middle child heart failure with mid-range ejection fraction. Circulation 2017;135:1279–80.
7. Rastogi A, Novak E, Platts AE, et al. Epidemiology, pathophysiology and clinical outcomes for heart failure patients with a mid-range ejection fraction. Eur J Heart Fail 2017;19:1597–1605.
8. Tromp J, Khan MA, Mentz RJ, et al. Biomarker profiles of acute heart failure patients with a mid-range ejection fraction. JACC Heart Fail 2017;5:507–17.
9. Chioncel O, Lainscak M, Seferovic PM, et al. Epidemiology and one-year outcomes in patients with chronic heart failure and preserved, mid-range and reduced ejection fraction: an analysis of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail 2017;19:1574–85.
10. Cheng RK, Cox M, Neely ML, et al. Outcomes in patients with heart failure with preserved, borderline, and reduced ejection fraction in the Medicare population. Am Heart J 2014;168:721–30.
11. Koh AS, Tay WT, Teng THK, et al. A comprehensive population-based characterization of heart failure with mid-range ejection fraction. Eur J Heart Fail 2017;19:1624–34.
12. Löfman I, Szummer K, Dahlström U, et al. Associations with and prognostic impact of chronic kidney disease in heart failure with preserved, mid-range, and reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail 2017;19:1606–14.
13. Tsuji K, Sakata Y, Nochioka K, et al. Characterization of heart failure patients with mid-range left ventricular ejection fraction – a report from the CHART-2 Study. Eur J Heart Fail 2017;19:1258–69.
14. Kapoor JR, Kappor R, Ju C, et al. Precipitating clinical factors, heart failure characterization and outcomes in patients hospitalized with heart failure with reduced, borderline and preserved ejection fraction, JACC Heart Fail 2016; 4:464–72.
15. Guisado-Espartero ME, Salamanca-Bautista P, Aramburu-Bodas Ó et al. Heart failure with mid-range ejection fraction in patients admitted to internal medicine departments: Findings from the RICA Registry. Int J Cardiol 2018: pii: S0167-5273(17)30729-5.
16. Vedin O, Lam CS, Koh AS, et al. Significance of ischemic heart disease in patients with heart failure and preserved, midrange, and reduced ejection fraction: a nationwide cohort study. Circ Heart Fail 2017;10:e003875.
17. Sartipy U, Dahlström U, Fu M, et al. Atrial fibrillation in heart failure with preserved, mid-range, and reduced ejection fraction. JACC Heart Fail 2017;5:565–74.
18. Bhambhani V, Kizer JR, Lima JAC van der Harst P, et al. Predictors and outcomes of heart failure with mid-range ejection fraction. Eur J Heart Fail 2017:
19. Farmakis D, Simitsis P, Bistola V, et al. Acute heart failure with mid-range left ventricular ejection fraction: clinical profile, in-hospital management, and short-term outcome. Clin Res Cardiol 2017;106:359–68.
20. Shah KS, Xu H, Matsouaka RA, et al. Heart failure with preserved, borderline, and reduced ejection fraction: 5-year outcomes. J Am Coll Cardiol 2017;70:2476–2486.
21. Guisado-Espartero ME, Salamanca-Bautista P, Aramburu-Bodas Ó, et al. Heart failure with mid-range ejection fraction in patients admitted to internal medicine departments: Findings from the RICA Registry. Int J Cardiol 2018; 255:124–128.
22. Gomez-Otero I, Ferrero-Gregori A, Varela Román A, et al. Mid-range ejection fraction does not permit risk stratification among patients hospitalized for heart failure. Rev Esp Cardiol 2017;70:338–46.
23. Pascual-Figal DA, Ferrero-Gregori A, Gomez-Otero I, et al. Mid-range left ventricular ejection fraction: Clinical profile and cause of death in ambulatory patients with chronic heart failure. Int J Cardiol 2017;240:265–70.
24. Cleland JGF, Bunting KV, Flather MD, et al. Beta-blockers for heart failure with reduced, mid-range, and preserved ejection fraction: an individual patient-level analysis of double-blind randomized trials. Eur Heart J 2018;39:26–35.
25. Solomon SD, Claggett B, Lewis EF, et al. Influence of ejection fraction on outcomes and efficacy of spironolactone in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2016;37:455–62.
26. Lund LH, Claggett B, Liu J, et al. Heart failure with mid-range ejection fraction in CHARM: characteristics, outcomes and effect of candesartan across the entire ejection fraction spectrum. Eur J Heart Fail 2018.
27. Rickenbacher P, Kaufmann BA, Maeder MT, et al. Heart failure with mid-range ejection fraction: a distinct clinical entity? Insights from the Trial of Intensified versus standard Medical therapy in Elderly patients with Congestive Heart Failure (TIME-CHF). Eur J Heart Fail 2017;19:1586–96.
28. Savarese G, Hage C, Orsini N, et al. Reductions in N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels are associated with lower mortality and heart failure hospitalization rates in patients with heart failure with mid-range and preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2016;9:e003105.
