退燒神藥”安乃近因其頻發嚴重副作用，一直以來備受爭議。近日，國家藥監局宣佈安乃近正式退出歷史舞臺。來看安乃近誕生百年曆史。
撰文/趙寧（北京大學第一醫院副主任藥師、互聯網藥師集團“藥事網”創始人）
編輯/吉菁菁 新媒體編輯/呂冰心
供圖/視覺中國
曾幾何時，這種被裝在塑料袋中的扁扁白色藥片，因為起效快、價格便宜，成為國人退熱鎮痛的首選“神藥”。
1952年，它被上海五洲製藥廠研製成功，國內面市後，一度與阿司匹林、過乙酰氨基酚（即撲熱息痛）齊名。使用近70年後，該藥在近日被“宣判死刑”，國家藥監局接連公佈了兩個重要通告：《關於註銷安乃近注射液等品種藥品註冊證書的通告》（2020年第29號）和《關於修訂安乃近相關品種說明書的通告》（2020年第34號）。
（圖片來自網絡）
藥監局要求，立刻停用安乃近注射液、安乃近氯丙嗪注射液、小兒安乃近灌腸液、安乃近滴劑、安乃近滴鼻液、滴鼻用安乃近溶液片、小兒解熱栓在我國的生產、銷售和使用，對安乃近相關品種修訂說明書。連續兩條關於“安乃近”的重磅公告，一下子讓這個沉寂多年的“老藥”火了一把。下面，我們一起來看看安乃近的那些事。
優勢明顯，風靡一時，後被多國禁用
安乃近是一個名副其實的老藥，從最初發現到現在，剛好100年。在這百年時間裡，安乃近也是命途多舛，經歷了“人生”的起起落落。早在1920年，德國HoechstAG公司合成了一種解熱鎮痛藥，也就是現在的安乃近（metamizole sodium）。2年後，德國將其作為非麻醉性鎮痛藥上市。
作為吡唑酮類解熱鎮痛藥，安乃近為氨基比林和亞硫酸鈉相結合的化合物，具有止痛、抗炎、抗風溼的作用，主要用於高熱時的解熱，也可用於頭痛、偏頭痛、肌肉痛、關節痛和痛經等,亦可用於急性風溼性關節炎。自上市以來，安乃近在世界各國作為非處方“退燒神藥”而風靡一時，廣泛使用了半個世紀。
無論是與更早上市的阿司匹林還是更晚上市的對乙酰氨基酚相比，安乃近似乎都有比較明顯的優勢。除了解熱鎮痛作用類似之外，安乃近一般不會引起嚴重的腎功能損害，也不會因兒童使用而出現阿司匹林特有的瑞夷綜合徵，更不會像對乙酰氨基酚那樣過量服用後會發生藥物性肝炎甚至爆發性肝衰竭。
然而，好景不長，隨著安乃近的廣泛使用，其嚴重副作用也不斷表現出來，這也為各個國家陸續禁用埋下了伏筆。
▲安乃近致皮疹及過敏性休克的案例有很多（圖片來自網絡）
最為明顯的不良反應表現在血液系統方面，可能引起嚴重的粒細胞缺乏症，並且發病迅速，嚴重者會危及生命。在上世紀20年代,氨基比林被發現可以引起粒細胞減少，而安乃近由氨基比林與亞硫酸鈉組成，據此推測安乃近引起粒細胞減少發生率為1/120，即每120個服用安乃近的人會有1個人出現粒細胞減少。
到了上世紀30年代，瑞典已經有了與安乃近有關的不良反應報告。在1974年3月，當時數據顯示安乃近導致粒細胞缺乏的發生率是1/3000，雖然比之前預測的發生率要低，但瑞典還是撤除了市場上所有含安乃近成分的藥品。緊接著在1977年，同樣是鑑於安乃近潛在性致粒細胞缺乏的嚴重不良反應，美國食品藥品監督管理局（FDA）要求禁用已上市安乃近的全部劑型。隨後，澳大利亞、日本、伊朗等先後已有30多個國家明令禁用或限用安乃近。
雪上加霜的是，除了嚴重的血液系統不良反應之外，安乃近還可以引起嚴重過敏反應，如重症藥疹、過敏性休克等。
國情所限，國內使用將近70年
作為老牌解熱鎮痛藥，在相當長的時間裡，明星藥物安乃近幾乎就是國人退燒首選藥。直到1997年，安乃近在我國的產銷量仍然位居解熱鎮痛藥的前列。也就是在這段時間，國外一些發達國家開始陸續禁用安乃近，但是世界上使用安乃近的國家還有很多，國內安乃近藥廠也開始將該藥物出口，並一舉成為了繼德國之後的出口大國，主要出口德國、丹麥、荷蘭等國，其中經香港轉口貿易的數量也很大，而我國也快速崛起了多家生產安乃近的製藥廠。
其實，在國外一些發達國家宣佈禁用安乃近時，我國衛生部已經開始重視安乃近的不良反應。在1982年，我國衛生部發布了《關於公佈淘汰127種藥品的通知》，將複方安乃近片列為淘汰藥品，但對於安乃近的片劑、滴劑及注射劑則沒有進行限制。
作為一個大眾熟知的退燒藥，即使是90後出生的人群，也不會對它陌生。以筆者為例，小時候發燒了一般都是在村衛生室就診，醫生給開的退燒藥都是安乃近，這一現象在廣大的農村地區尤為明顯。即使是在醫藥工業強大的今天，在基層醫療機構，仍然能夠見到大瓶裝的安乃近片。
禁用的背後，是高發的不良反應
從1982年淘汰複方安乃近片至今，將近40年的時間裡，國家權威部門始終沒有對安乃近再採取進一步的限制動作，但並不就意味著安乃近不會發生不良反應。
恰恰相反的是，隨著國家不良反應監測系統的不斷完善，安乃近的不良反應越發表現明顯。
早在1986年，陳幕廉等研究者已經報告了1例安乃近引起鐵粒幼細胞性貧血的不良反應報告。1987年，張天鳳報道了1例安乃近所致急性再生障礙性貧血；宋福蓮報道了2例孕婦服用安乃近片後導致腹中胎兒死亡的病例。1994年，謝汝定報道了1例口服安乃近致昏迷以及肢端壞死。這樣的個案報道還有很多，筆者就不一一贅述。
除了個案報道，在2008年國家藥品不良反應中心發佈的《藥品不良反應監測信息通報》（第2期）中，共收集到有關安乃近的不良反應92例。其中，過敏性休克11例，7例死亡；血液系統反應16例，1例死亡；皮膚及其附屬器反應31例，4例死亡；泌尿系統反應17例，5例死亡；消化系統反應9例，1例死亡；另有呼吸心跳停止、大小便失禁等嚴重反應8例，1例死亡。
因此，在大多數醫生以及藥師眼裡，對安乃近早已“聞之色變”，除了基層醫療機構仍在使用之外，城市醫療機構已基本棄用。
可替代藥物眾多，已完成歷史使命
隨著民族醫藥工業的強大，目前市場上解熱鎮痛藥種類眾多，劑型齊全，可以充分滿足各個年齡階層的患者使用。
如果需要退燒或者止痛，可以選擇對乙酰氨基酚或者布洛芬，這兩種藥物也是目前市場上主流的退熱藥物。
雖然對乙酰氨基酚可能會引起嚴重藥物性肝炎，但成人在每日2g以內的常規劑量下使用則基本上不會發生，兒童根據體重換算後的劑量使用同樣比較安全。
布洛芬屬於丙酸衍生物，除了噁心、腹部不適等胃腸道反應常見外，常規劑量下使用基本上不會發生嚴重的不良反應。
無獨有偶，那些退市的明星藥物
不只是安乃近，在現代藥物治療史上，還有很多藥物因為嚴重甚至致畸致死而退出市場。在這些藥物裡面，尤以“反應停事件”影響深遠。
沙利度胺又稱反應停，於1956年首先在西德上市，用於治療妊娠反應，緩解孕婦緊張反應。因其治療孕吐效果好，迅速風行於歐洲、亞洲、澳洲、北美洲（不包括美國）及拉丁美洲的17個國家。
1961年10月，三位德國醫生在西德婦科學家會議上報告了一些海豹肢畸形患兒的病例，引起了大家的重視。這僅僅只是開始，以後其他地方關於海豹肢畸形患兒的報告接踵而來，這些新生嬰兒的上肢、下肢特別短，甚至沒有臂部和腿部，手和腳直接連在身體上。
▲2017年BBC報道中，“反應停事件”的倖存者Analia Munoz（左二）（圖片來自網絡）
經過長時間的流行病調查，證實海豹肢畸形的發生與患兒的母親在懷孕期間服用沙利度胺有關。調查發現，該藥在世界各地共引起畸形1萬餘人，僅在西德就有6000到8000例。
值得注意的是，儘管“反應停事件”的危害如此之大，但是對進口藥品審批嚴格把關的美國、瑞士和東德基本上沒有受到影響。
除此以外，因為嚴重不良反應而退市的藥物，還有氯碘羥喹、二磺二乙基錫、二硝基苯酚及苯丙醇胺等。
近年來，我國對於藥品不良反應工作越來越重視，不良反應監測工作基本上與國際接軌。隨著監測數據的不斷積累，以及替代藥物的增多，因不良反應被國內或者國外藥監部門點名的藥物可能會面臨禁用或者限制使用的風險，比如羅非昔布、多潘立酮、孟魯斯特納等。
出品：科普中央廚房
監製：北京科技報 | 科學加客戶端
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