目前，光熱療法（PTT）已成為新型癌症治療手段研究中的熱點，而開發具有近紅外吸收與高光熱轉化效率（PTCE）的光熱劑是實現理想PTT療效的重要因素，其對於降低激光功率密度以及研究在相對較低溫度下的光熱治療策略具有重要的意義。基於此，南方科技大學生物醫學工程系李凱課題組報道了一種高光熱轉換效率的小分子光熱劑的設計，及其在協同HSP70抑制策略的低溫光熱治療中的應用進展。
在本項工作中，課題組設計出一種基於光誘導非絕熱衰退（PIND）效應的新型有機小分子，並利用Apoptozole（Apo）對細胞熱損傷修復蛋白HSP70的表達抑制作用，實現了808nm激發的43℃高效PTT腫瘤治療。該類亞胺基分子馬達在受到激光照射而躍遷到激發態時，會受到較強的分子內扭曲電荷轉移（TICT）效應的影響，利於通過圓錐交叉（CI）過程，以非輻射衰退的方式釋放能量回到基態，此過程可視被為一種光誘導非絕熱衰退（PIND）現象。相較於商業化探針ICG而言，該類激發態分子幾乎無熒光的釋放，因此能更高效地將光能轉換成熱能，展現出高達90%的光熱轉換效率。
圖1、光誘導非絕熱衰退（PIND）型有機小分子的光物理性質及其工作原理。
在動物實驗方面，作者通過納米沉澱法和細胞穿膜肽的表面修飾，構建出一種熱響應腫瘤細胞遞送系統，並且以裸鼠的4T1皮下移植瘤作為腫瘤模型，研究C6TI/Apo-Tat納米微粒介導的低溫PTT腫瘤治療效果。如圖2a所示，小鼠尾靜脈注射C6TI/Apo-Tat 8小時後，使用808nm激光照射小鼠，腫瘤部位可快速升溫至43 ºC，並達到平臺期保持穩定。在C6TI/Apo-Tat和C6TI-Tat介導的PTT腫瘤治療實驗中，結果顯示C6TI/Apo-Tat對腫瘤的治療效果顯著優於C6TI-Tat，且C6TI/Apo-Tat治療組腫瘤復發明顯低於C6TI-Tat治療組（圖2b、2c）。通過對兩個治療組原位腫瘤組織切片HSP70免疫和TUNEL組化染色分析發現（圖2d），熱觸發釋放的Apo可有效抑制腫瘤部位細胞熱損傷修復蛋白HSP70的表達，導致C6TI/Apo-Tat介導的低溫PTT腫瘤細胞凋亡率顯著高於C6TI-Tat治療組，證明了該聯合治療策略的有效性。因此，本研究報道的高效光熱轉換分子馬達型光熱劑，避免了傳統有機光熱劑設計中需要引用長烷基鏈或複雜取代基的合成方式，結合對熱損傷修復蛋白HSP70表達的抑制機理，有效的突破傳統高溫PTT治療的侷限性，極大降低了高溫消融過程對腫瘤附近正常組織造成的熱損害等風險，為小分子高效光熱劑的開發提供了新的思路。
圖2、C6TI/Apo-Tat 納米顆粒介導的低溫PTT腫瘤治療。(a)808nm激光器（0.5 W cm-2）照射小鼠腫瘤部位隨時間變化的溫度曲線圖；(b) 不同治療組腫瘤大小隨時間變化的腫瘤生長曲線；(c) 不同治療組第14天解剖所得腫瘤照片；(d) 原位腫瘤組織切片的HSP70免疫組化和TUNEL染色分析，標尺 = 100 mm。相關工作發表在Angew. Chem. Int. Ed.。南方科技大學生物醫學工程系李凱副教授為通訊作者，研究副教授倪偵翔為論文第一作者，張勳為共同第一作者，課題組成員楊光、康天懌等做出了重要貢獻。研究團隊也特別感謝國家自然科學基金及深圳市科創委等資助。
論文鏈接：
https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202002516
課題組網頁：
李凱副教授
http://faculty.sustech.edu.cn/lik/
倪偵翔研究副教授
http://faculty.sustech.edu.cn/nizx/
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來源：高分子科學前沿
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