作為一個生物學概念，“獲得性狀遺傳”的命運在過去兩個世紀裡經歷了過山車般的起伏。19世紀初，這一概念起初由讓-巴蒂斯特·拉馬克（Jean-Baptiste Lamarck）倡導，之後作為一種遺傳理論和進化解釋廣為流傳，甚至在達爾文發表《物種起源》之後依然盛行。然而，隨著更多實驗測試的進行、孟德爾遺傳學的興起、以及大量證實有關“DNA染色體是複雜生物遺傳信息載體“的發現，“獲得性狀遺傳”的概念幾乎被人們埋沒。直到20世紀中葉，伴隨著表觀遺傳學（即圍繞遺傳學或遺傳學之上，在基因組之外的機制）的崛起，“獲得性狀遺傳”這一概念又逐漸被人們重視，用於解釋一些生物遺傳特徵。
研究人員發現，一些習得行為和生理反應可能是被表觀遺傳的。然而，沒有任何新研究能夠完全解釋在體細胞組織中，習得或獲得的信息是如何交流並納入生殖系（germline）的。不過，研究者們正圍繞小分子RNA和激素通訊形式的機制展開積極的探索。
-Lucy Reading-Ikkanda/Quanta Magazine -
劍橋大學的表觀遺傳學研究者尼古拉斯·伯頓（Nicholas Burton）在一封電子郵件中寫到：“現在的核心問題不是表觀遺傳效應是否發生，而是這種變化發生的機制是什麼。針對這一話題，肯定會有激烈的爭論，而且我覺得這一爭論得持續一段時間，之後產生的研究結果很令人期待。”
從進化角度解釋“為什麼”會存在表觀遺傳同樣是熱門研究領域，因為它的矛盾性值得思考：如果後天習得的適應性行為可以傳遞給下一代，那麼基因組內的一些序列標準變化看起來沒有必要。此外，如果表觀遺傳的性狀是適應性的，為何不把這種變化機制寫入基因組，從而讓適應性特徵能更加穩定地遺傳給下一代呢？
打破代際隔閡
為啥基因相同的玉米，會有不同顏色的顆粒？
德國進化生物學家奧古斯特·魏斯曼（August Weismann）於1892年發表的著作，在一定程度上敲響了拉馬克遺傳理論的喪鐘。魏斯曼假定，
通過向環境暴露所獲得的性狀，無法從複雜有機體的體細胞，傳遞到負責產生卵細胞和精子的生殖系組織，也無從傳遞給下一代。這一被稱為“魏斯曼屏障”的假說很快成為遺傳學的支柱理論。但是在20世紀50年代，植物學家羅尤·亞歷山大·布林克（Royal Alexander Brink）發現：在不同環境條件下，具有相同基因組的玉米植株表現出不同顏色的穀粒，而且這些顏色是可以遺傳的，這成為表觀遺傳學的早期證據之一。從那以後，更多有關表觀遺傳機制可能性的研究在進行，儘管它們還沒有明確基因基礎。通常，這些機制涉及蛋白質的化學修飾和組成染色體的“染色質”中的DNA修飾，或者涉及進入生殖細胞的小分子RNA，它們在生殖細胞裡與DNA相互作用並影響基因調控。
在秀麗隱杆線蟲中，製造精子和卵細胞的生殖細胞被綠色熒光蛋白標記，而神經元則被紅色熒光蛋白標記。這些線蟲學會的適應性反應會引起神經系統的變化。但目前不清楚的是，為何有時生殖細胞裡也會誘發相應的變化，使得線蟲的後代表現出同樣的行為。
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丹娜·蘭德夏福特（Dana Landschaft），2019年，特拉維夫大學
同樣不清楚的是，經過神經系統變化編碼的習得行為是否能在生物學意義上通過父母傳遞給後代。研究人員對這個問題持謹慎的懷疑態度，部分原因可能是出於對20世紀60年代那幾起著名的扁形蟲（渦蟲）失信研究的警惕。研究者詹姆斯·麥康奈爾（James McConnell）訓練渦蟲走迷宮後，把這些訓練後的渦蟲碾碎，餵給一組新的渦蟲，結果似乎顯示新的渦蟲組能更快地學會走迷宮。然而，這些實驗結果卻難以復現，後來實驗結果更被認為是由糟糕的實驗設計造成的假象。但是，最初的疑問仍舊困擾著科學家們。
特拉維夫大學研究遺傳和進化的神經生物學家奧迪德·雷察維（Oded Rechavi）談到：“神經系統具備產生可遺傳反應的可能性特別迷人，因為
神經系統在組織環境信息能力方面是一個非常獨特的存在，而且這個系統具有獨特的規劃能力。”雷察維是過去幾個月一系列研究背後的科學家之一。這些研究指出那些非編碼小分子RNA（不能合成多肽，但具有其他功能的RNA分子）是秀麗隱杆線蟲這種簡單動物模型中調節表觀遺傳效應的關鍵因子。但仍有不同的或尚未知曉的機制，掌控著線蟲和更復雜生物體的其他可遺傳學習現象。的確，也有一些科學家並不認為非編碼小分子RNA在這種現象中承擔如此重要的角色。總的來說，研究人員對錶觀遺傳學能夠將特定的適應性特徵傳遞給下一代的觀點都持謹慎態度。
來自神經元的可遺傳小分子RNA
它會是表觀遺傳的原因嗎？
大約十年前，哥倫比亞大學的博士後研究員雷察維指出，感染病毒的秀麗隱杆線蟲可通過產生小分子RNA來保護自己，用於以後針對以及中和病毒。
儘管這些線蟲的下一代從未接觸過同樣的病毒，它們也產生了這些具備保護性的小分子RNA。2011年發表在《細胞》雜誌上的一項研究表明：壓力可以誘導有助適應性反應形成的小分子RNA的產生，且這些RNA是可遺傳的。他還指出，小分子RNA的遺傳取決於某些酶（依賴於RNA的RNA聚合酶），這些酶可以從信使RNA模板複製這些RNA。
奧迪德·雷察維是特拉維夫大學的神經生物學家，他研究了線蟲的一種習得行為會出現在它們後代中的現象。而這種習得行為與某些小分子RNA的生成有關。
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照片由奧迪德·雷察維提供/Quanta Magazine
2019年6月13日，在《細胞》雜誌上的最新論文中，雷察維研究了線蟲的“趨化性”，即定位和移向食物來源的能力，這也表現了習得行為的遺傳性。他想知道在神經細胞中生成的某些特定小分子RNA，是否能夠以某種方式與生殖系進行交流併產生可遺傳的行為反應。
為了找到答案，雷察維和他的同事們設計了一種缺少rde-4基因的突變型線蟲，這個基因是生成小分子RNA和形成趨化性反應所必需的。沒有rde-4生成的小分子RNA，線蟲在受到諸如略微升高溫度這類輕度壓力後，無法嗅出食物。
研究人員在變異線蟲的神經細胞中補回缺失的基因之後，線蟲定位食物的能力也繼而恢復了。進一步的研究發現，線蟲的趨化性主要依賴於所謂的“小分子干擾RNA”（siRNAs），而這種RNA能夠抑制神經元中saeg-2基因的表達。
當他們觀察線蟲的生殖腺時，驚奇地發現：相較於完全缺失rde-4基因的線蟲，超過1000個具有補回rde-4基因的線蟲的小分子干擾RNA發生了大量變化。而且，儘管這些線蟲的後代沒有攜帶有效的rde-4遺傳基因，它們仍然能表現出趨化性反應。不知何故，它們的生殖細胞仍然有針對saeg-2基因的小分子干擾RNA。因此，雷察維和他的同事得出結論，這些線蟲從它們的親代那裡繼承了小分子干擾RNA。這也證明了在親代神經元中生成的特定小分子RNA能產生可遺傳的反應，並且這種反應會出現在變異線蟲的後代中。
但目前的研究結果可靠嗎？
帝國理工學院的表觀遺傳學研究學者彼得·薩基斯（Peter Sarkies）對“信息可以從神經系統傳遞到生殖細胞，跨代際傳遞，再對後代神經系統產生影響” 這個想法感到興奮，但同時他對結果表示謹慎：“這是一個多少有點人為操作的系統，因為實驗中的線蟲是為了測試這個想法而培育的，它們並不是野生線蟲。”
缺乏了特定基因，這種在雷察維實驗室培育出來的突變線蟲通常無法自主找到食物。但在它們神經元細胞插入一個特定基因後，就可以恢復導航能力；黃色標記蛋白標明表達了這個基因的細胞。令人驚訝的是，在不改變親代遺傳基因序列的情況下，突變線蟲的後代也能找到食物，其原因可能是因為來自親代的神經元特定小分子RNA誘發了生殖細胞的遺傳變化。
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珀斯納、托克爾等，神經元的小分子RNA控制行為的跨代際傳遞，《細胞》，2019
雷察維表示，神經元的變化究竟是如何傳遞給生殖細胞的，以及這些變化是如何影響下一代神經系統的問題仍然懸而未決。他推測這個過程包括一個或多個神經系統釋放的分子——也許是小分子RNA，抑或是某種類似激素的物質。但看起來這些影響下一代行為的生殖細胞，似乎繞過了通常對rde-4基因的需要，可在子代生成誘發趨化反應的小分子RNA。
在同期《細胞》6月刊上發表的另一篇關於表觀遺傳行為的論文中，麗貝卡·摩爾（Rebecca Moore）、瑞秋·卡列茨基（Rachel Kaletsky）和在普林斯頓大學領導實驗室的分子生物學家科琳·墨菲（Coleen Murphy）在報告中闡明：暴露在致病綠膿桿菌中的秀麗隱杆線蟲學會了避開這種致病菌，並且
它們將這種習得的迴避能力傳遞了大約四代。正常情況下，這種線蟲似乎更喜歡這類假單胞菌而不是通常它們所捕食的細菌。
（從左至右）普林斯頓大學研究者麗貝卡·摩爾、瑞秋·卡列茨基和科琳·墨菲記錄了線蟲對某些細菌的習得性厭惡可以傳承四代。
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照片由賈思明·阿什拉夫提供/Quanta Magazine
幾位研究人員試圖瞭解這種行為是如何在分子水平上被控制的。在他們與普林斯頓大學的蘭斯·帕森斯（Lance Parsons）合作推進的研究中發現，病原體的雙鏈RNA觸發了線蟲的習得性迴避反應。7月11日，他們將這一發現的預印本發表在biorxiv上。
在接觸病原體的線蟲中，他們檢測到在必須參與迴避行為形成的特定神經元ASI中，daf-7基因的表達發生了變化。同時他們還發現生殖細胞中小分子RNA的“大量變化”。墨菲說，這些發生變化的RNA中包括piRNA。顧名思義，piRNA得名於與piwi基因的相互作用，從而調節幹細胞分化。
摩爾、卡列茨基和墨菲發現，沒有piRNA通路的線蟲可以學會避開綠膿桿菌，但不會將這種迴避行為傳遞給它們的後代。因此，piRNA通路對行為的遺傳至關重要。“這就是為什麼我們對piRNA通路感到興奮。”墨菲說到。
薩基斯認為這些發現可能有助於解釋秀麗隱杆線蟲從環境中提取雙鏈RNA，並用它來抑制內源性基因表達的神秘力量。多年來，遺傳學家一直在利用線蟲的這一特性：即通過合成與任何基因匹配的雙鏈RNA，然後研究者可以抑制這些基因，通過個體缺乏該基因的表現再來研究它的功能。
但是線蟲為何擁有這種能力是未知的。薩基斯認為，“它顯然不是為了讓科學家的工作變得容易而進化出來的，而我們並未真正瞭解它可能的生態角色。墨菲實驗室這些激動人心的研究發現，可能表明那是線蟲適應病原菌的一種方式。”假設當線蟲從所處環境中的細菌提取雙鏈RNA時，這些RNA分子可以使線蟲的一些基因沉默並誘發適應性反應，而這些適應性可以遺傳給下一代。
該領域的大多數人仍然對這些猜想表示懷疑。主要研究人類和小鼠表觀遺傳的伊莎貝爾·曼蘇伊（Isabelle Mansuy）說：“我認為，直到今天也沒有一篇可靠的論文表明只有小分子RNA參與表觀遺傳。”在她研究的小鼠模型中，她認識到
小分子RNA是不夠的，因為如果她單獨將小分子RNA注射到小鼠受精卵中，發育的小鼠並不表現出與RNA相關的特徵性狀。
蘇黎世瑞士聯邦理工學院神經表觀遺傳學研究學者伊莎貝爾·曼蘇伊強調：除了小分子RNA外，還有許多因素參與才可能實現表觀遺傳。
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照片由伊莎貝爾·曼蘇伊提供/Quanta Magazine
曼蘇伊認為，
多種因素以不同方式參與才促成了表觀遺傳，而且它們的重要性或許因性狀或行為的不同而有所變化。她談到：“很多時候人們喜歡簡化問題，認為原因要麼是DNA甲基化，要麼是其它微小RNA（促成表觀遺傳）。我認為這種想法完全是誤導的，人們不應忽視其中任何一個，而應將各個因素綜合放在一起考慮。”她還提到，表觀遺傳學相關的文獻中已經出現了錯誤，使得一些發現看起來比實際上更加確定。例如，一些綜述文章聲稱，曼蘇伊證明向小鼠受精卵注射微小分子RNA足以引起行為症狀的遺傳。而曼蘇伊卻強調：“我們從來沒提過這種說法。”
綜述文章作者通常不會核查最初的研究發現，因此，當結果被後續的文獻引用後，原有的失誤便會繼續延續下去，正如一個“錯誤自動填充系統”。曼蘇伊說：“這樣的系統正在汙染表觀遺傳領域。”這導致現在許多學者只研究RNA調節的表觀遺傳，因為他們認為這個理論基礎是已經確認好的前提。
不可靠的發現甚至有時會出現在知名期刊上。因此，曼蘇伊認為這一整個領域目前暗藏危機，所以她提醒：“缺乏嚴謹性可能導致誤導性的思維和觀念。”
小分子RNA並不是全部原因
那結果可能是？
2019年7月發表於《eLife》上的果蠅表觀遺傳研究，證實了曼蘇伊的懷疑。喬瓦尼·博斯科（Giovanni Bosco）等人證明了果蠅的習得性適應行為可以通過表觀遺傳繼承，但是光憑小分子RNA是不足以實現的。
在與寄生蜂一起培養的果蠅中，成年雌蟲學會在含有乙醇的食物上產卵，從而保護卵和幼蟲不被寄生蜂寄生。博斯科強調，這種產卵偏好也能發生在從未暴露在乙醇環境的雌性果蠅身上。他說：“暴露在有寄生蜂的環境中，就足以使雌蟲以某種表觀遺傳的方式重新編碼它們的卵細胞，這樣它們的雌性後代就能產生這種行為傾向。”
雌性果蠅在乙醇中產卵的行為偏好傳遞持續了五代。博斯科的研究生朱麗安娜·波茲勒（Julianna Bozler）和巴林特·考喬（Balint Kacsoh）假設小分子RNA參與了這種行為的遺傳。為了驗證這一想法，他們利用果蠅遺傳的一個特徵，創造了擁有一對來自單一親緣染色體的果蠅（通常，一對染色體由父母雙方貢獻）。博斯科的研究組推斷，如果母親卵細胞的細胞質中的小分子RNA足以證明遺傳後天習得的行為，那麼後代即使同時接受來自父親的兩條染色體，也應該表現出這種繼承的行為。
在一系列的實驗中，研究人員證明，來自母親的非編碼小分子RNA不足以在代際之間傳遞這種習得行為，而3號染色體上尚未確認的表觀遺傳修飾則是必不可少的。他們目前正在研究這種表觀遺傳變化的機制。
對博斯科來說，最大的問題是：“來自大腦的信號是如何到達卵子並改變卵子中的信息？”弄清楚這一點後，我們會對諸如“大腦還對生殖細胞有何影響”“內在認知體驗和外在環境刺激會如何影響卵細胞和精子的表觀基因組”這類問題有更好的答案。
博斯科繼續說到，大多數人並不難接受“水源或食物中有毒的化學物質可能會與生殖系相互作用、改變生殖細胞的表觀遺傳狀態“這個看法，即外在環境影響基因變化。
他說：“我想表達的是，我們的大腦就像是個藥房，它一直在製造各種化學物質。”比如神經肽和其他具有多元功能的神經調節分子，其中某些功能可以直接影響到其他器官，包括生殖系統。“如果我們可以從環境中攝取化學物質，從而改變卵細胞或精子的表觀基因組，為什麼我們的大腦不能製造具備相同功能的類似分子呢？”
劍橋大學的表觀遺傳學家尼古拉斯•伯頓發現，線蟲大腦分泌的類激素多肽可以誘導其造卵細胞發生表觀遺傳的變化，幫助後代更好地應對高鹽環境。
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圖源來自劍橋大學
伯頓在劍橋的研究中已經確定了至少一種神經系統的信息可以傳遞到生殖細胞的方式。2017年，在《自然–細胞生物學》的一篇論文中，他和他的同事將秀麗隱杆線蟲置於高鹽環境中，從而誘導出滲透壓應激的狀態。然後他們發現，線蟲的大腦作出分泌類胰島素肽的反應，而這種多肽類物質可以通過誘導表觀遺傳變化的方式改變造卵細胞（即卵母細胞）。卵母細胞中基因表達的改變導致後代產生更多的甘油，從而保護它們免受滲透壓應激的影響。
“這個神經元信號影響生殖細胞的結果，看起來是適應性的。”伯頓說。
曼蘇伊曾發現，小鼠生命中的早期創傷會導致應激激素的釋放，這些激素繼而會影響小鼠的一生，包括產生抑鬱的或冒險的行為，代謝失調，以及其他健康問題。
它們還會影響正在發育的生殖細胞，同樣的行為和代謝變化在多至五代後代的身上有所體現。在此之前，曼蘇伊發現小分子RNA不足以讓小鼠後代遺傳這些表型，在果蠅實驗裡也得出這個結果，因此，肯定有小分子RNA以外的因素作用於這一變化。
-Stephan Schmitz -
在2019年6月發表於biorxiv的文章中，曼蘇伊和她的同事研究發現，將創傷小鼠的血液注射入對照組小鼠體內可以誘發類似的代謝失調症狀。
而且注入的血液似乎也會影響對照組小鼠的生殖細胞，因為它們的後代也遺傳了代謝異常。研究人員確定了一些諸如脂肪酸等可傳遞代謝效應的信號分子，這些信號分子可以與受體分子結合，進入細胞核協助激活特定目標基因的轉錄。曼蘇伊提到，同時這類受體也存在於生殖細胞中，所以那些信號分子可能是信息在血液和生殖細胞之間傳遞的途徑之一。
可塑性即適應性
表觀遺傳是必定的嗎？可以持續多久？可能擺脫它嗎？
表觀遺傳學家埃裡克·格里爾（Eric Greer）研究了秀麗隱杆線蟲長壽和生育能力的表觀遺傳課題。他談到該領域有一個尚未解答的問題：為什麼表觀遺傳只能持續幾代，然後就戛然而止？看起來表觀遺傳似乎是一個可控的過程，部分原因是這種效應從上一代到下一代的遺傳以相同量級規模持續，然後突然消失。更明顯的證據是，2016年發表在《細胞》雜誌上的一篇論文中，雷察維和同事描述了控制表觀遺傳反應持續時間的專用細胞機制和特定基因。因此，雷察維說：“
表觀遺傳可能是一個為服務多項重要功能而進化出機制。”但是這到底與適應性有何關係呢？如果這種反應是適應性的，為何不把這種變化編碼到基因組中，讓它可以永久且可靠地遺傳下去？
在墨菲的秀麗隱杆線蟲模型中，由於習得的迴避行為是短暫的（即使是跨代遺傳的），“線蟲會重新開始吃那些有營養但聞起來很像病原體的那些細菌。”她解釋到。因為識別食物與天敵之間的區別可能很困難，所以如果永久迴避病原體，那線蟲或將錯過那些營養食物來源。
格里爾同意這個說法，他認為長期部署適應性反應通常是有成本的。例如，在病原體不存在的環境中部署抗病毒防禦體系是對資源的浪費，而這些資源本可用於個體發育和繁殖。
利弊的權衡可能也限制了其他適應性。在伯頓2017年的研究中，接觸綠膿桿菌的線蟲產生了對病原體有抵抗力的後代，但這種適應性對後代應對其他挑戰的能力是有害的，比如滲透壓應激。為適應不同壓力，線蟲不可避免地要權衡利弊，因而不可能以最佳方式實現廣泛適應。
在這種情況下，你不會希望表觀遺傳效應與你的基因綁定。你需要這種可塑性，這樣你既可以運行啟動適應性變化，又可以擺脫它。”伯頓解釋到。雷察維和他的同事在一篇biorxiv上的新論文中認為，這也許可以解釋為什麼壓力看起來重置了跨代際傳遞小分子RNA的遺傳程序。
伯頓說，很少有人研究親代和子代之間不匹配的壓力。但是很多文獻表明，這些不匹配的壓力可能在人類疾病中起到一些作用 。“我認為從機制方向研究這個問題將會非常有趣，並且也會繼續下去。”
作者：Viviane Callier | 封面：Simon Grabowski
譯者：沁仔 | 審校：子銘 | 編輯：Yingying | 排版：小葵花
原文：
https://www.quantamagazine.org/inherited-learning-it-happens-but-how-is-uncertain-20191016/
