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在後工業化的世界裡，琳琅滿目、唾手可得的垃圾食品，無節制的飲食和普遍的肥胖，是困擾億萬人口的重大健康問題。有研究表明，如果沒有強力干預，會有超過半數的美國人會在2030年之前受到肥胖症困擾。在中國，儘管肥胖人口的相對比例仍然較低，但是卻呈現出快速增長的猛烈勢頭。
從進化角度來說，能量的過度攝入和肥胖等代謝疾病，可以看成是“錯配”疾病——也就是漫長的演化歷史和現代生活方式之間“錯配”的產物。一方面，漫長的演化歷史，特別是人類祖先的採集和狩獵歷史，讓我們的身體習慣於飢寒交迫、食物匱乏的生活，對高能量食物有天然的熱愛和攝取衝動；而另一方面，自工業革命以來，人類的糧食生產能力快速提升，發達的食品工業又得以投人所好的開發出各種誘人（這一般意味著超高熱量）的美食。進化本能和現代生活之間的“錯配”，而這一切變化又發生在短短一兩百年當中，我們的人體根本來不及做出反應，於是，肥胖等代謝疾病就這樣爆發開來。
而代謝疾病的發展過程中，有一個重要的平衡機制需要被打破。我們知道，動物的神經系統天然具備平衡能量攝入和輸出的能力，在一段時間內，能量攝入如果超過了消耗，大腦負責覓食和攝食的神經細胞就會在相關神經和激素信號的作用下（例如瘦素、胰島素、等等），減少能量攝取，恢復能量穩態平衡。而在肥胖等代謝疾病發展的早期，這種負反饋調節機制被破壞了，出現了“越吃越餓”的正反饋增強機制，這就為疾病的發展提供了溫床[1]。
這種“越吃越餓”的現象是如何出現的呢？
近日，浙江大學王立銘課題組和重慶大學黃銳課題組聯合在Elife雜誌發表文章High-fat diet enhances starvation-induced hyperactivity via sensitizing hunger-sensing neurons in Drosophila ，對這種現象做出了深入的機制解釋。
具體來說，在這項研究中研究者們發現，在餵食一段短暫時間（5天左右）的高脂飲食之後，儘管果蠅整體的生理指標和代謝情況沒有發生異常，脂肪積累已經出現了輕微然而顯著的上升。但就在能量儲備過剩的背景下，這些果蠅一旦處於飢餓當中，覓食行為反而會顯著增強。這種反直覺的現象提示，這些高脂食物攝入過多、身體微胖的果蠅，不僅沒有形成對飢餓有更強的抵抗能力，它們的神經系統反而可能對飢餓信號變得更加敏感了。
浙江大學王立銘實驗室長期致力於與“吃”相關的行為學研究。在過去幾年時間內，他們在果蠅中建立了高度定量的覓食行為和進食行為的範式[2, 3]，並且利用這些行為範式篩選出了特異調控覓食行為的飢餓信號——AKH 激素 (adipokinetic hormone，功能類似哺乳動物的胰高血糖素)，並在果蠅大腦中鑑定了接收這種飢餓信號並輸出覓食行為的特定神經元（AKH受體神經元）[4]。隨後重點關注了食物中的營養對這些行為的影響，發現蛋白質食物的缺乏會通過AKHR神經元誘發覓食行為[5]。
因此，當研究者們發現高脂飲食能夠讓果蠅的覓食行為更加強烈之後，他們自然懷疑，也許之前研究發現的覓食神經環路、特別是AKHR神經元，可能在高脂食物的刺激下變得對飢餓信號更加敏感。之後的研究也證明了這一點——研究者們發現，在高脂飲食餵養條件下，果蠅大腦中特定的AKHR神經元對飢餓信號AKH的敏感度大大提高，鈣信號響應顯著提升，由此產生了更加強烈的覓食行為輸出。
這種神經生物學變化是由什麼因素導致的呢？
研究者們發現，在高脂飲食條件下，AKH激素的合成和分泌基本正常，AKHR神經元內部AKHR基因的表達也未受顯著影響，但細胞內AKHR蛋白的積累水平顯著提高。這提示，也許在高脂食物的影響下，AKHR蛋白的降解途徑受到了干擾。
果然，利用單細胞RNA測序、血淋巴質譜分析等技術手段，研究者們進一步發現，在過量攝入高脂食物後，果蠅循環系統中的血脂蛋白LTP能夠把吸收的超量脂質分子運送到中樞神經系統，隨後LTP和AKHR神經元表面的受體LpR1結合後將脂質送入胞內。在這些脂質分子進入細胞內後，能夠通過調節AMPK-TOR通路的活性，抑制神經元的自噬水平，最終導致AKHR蛋白在神經元表面積累。而作為結果，高濃度的AKHR蛋白增強了細胞對AKH的響應，在飢餓信號並不強的情況下完成神經元的激活和覓食行為的輸出。
總而言之，這項研究在果蠅系統中闡明瞭垃圾食品導致“越吃越餓”的底層分子機制。過度攝入的脂肪能夠藉助載脂蛋白，直接作用於特定的大腦神經元，影響神經細胞內部的蛋白質降解機制，最終導致大腦對飢餓信號的異常敏感和覓食行為的過度輸出。
這項研究幫助我們更好的理解了現代生活方式、特別是高脂肪食物攝入和代謝疾病之間的聯繫。特別值得注意的是，在果蠅系統中，高脂肪食物引發的神經系統異常和“越吃越餓”的現象，甚至還要早於肥胖症狀和其他代謝異常的出現。這說明代謝疾病的發病機制可能比我們預想的更為複雜，而神經系統的異常可能在其中起到了隱秘而關鍵的作用。
據悉，這項研究主要是黃銳和宋婷婷 兩位共同第一作者，在浙江大學生命科學研究院王立銘教授指導下完成的。黃銳博士和宋婷婷博士此前在王立銘實驗室進行了長期的博士後研究。目前，黃銳博士已經在重慶大學醫學院神經智能中心擔任百人計劃研究員，同時擔任深圳灣實驗室合作研究員。宋婷婷博士目前擔任深圳灣實驗室副研究員。他們長期致力於利用包括單細胞RNA測序、單細胞質譜等手段在內的多組學技術解析果蠅模型的特定本能行為，並繪製這些行為的神經環路和單細胞轉錄組圖譜，力爭全面理解這些神經行為的分子細胞基礎，尋求疾病治療的潛在靶點[4, 6]。
參考文獻
1. Hariri, N. and L. Thibault, High-fat diet-induced obesity in animal models. Nutr Res Rev, 2010. 23(2): p. 270-99.
2. Qi, W., et al., A quantitative feeding assay in adult Drosophila reveals rapid modulation of food ingestion by its nutritional value. Mol Brain, 2015. 8: p. 87.
3.Yang, Z., et al., Octopamine mediates starvation-induced hyperactivity in adult Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015. 112(16): p. 5219-24.
4. Yu, Y., et al., Regulation of starvation-induced hyperactivity by insulin and glucagon signaling in adult Drosophila. Elife, 2016. 5.
