▎學術
2018年，諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了詹姆斯·艾利森（James Allison）教授與本庶佑教授，以表彰二人在癌症免疫療法領域做出的卓越貢獻。很少有人知道，艾利森教授的妻子帕德曼莉·沙馬（Padmanee Sharma）教授也是一位研究癌症免疫療法的優秀科學家，兩人堪稱是終身的合作伙伴。
圖片來源：沙馬教授個人實驗室主頁截圖
今日，沙馬教授課題組在頂尖學術期刊《細胞》上刊發重要研究，揭示了腫瘤微環境能如何幹擾癌症免疫療法的效果。此外，他們還找到了解決這一問題的潛在方案。《細胞》雜誌專門為這篇論文配上了專文解讀，其重要程度可見一斑。
這項研究的起因來自臨床上一個有趣的觀察。科學家們發現，在病情已經發生轉移的去勢抵抗性前列腺癌（一種極為致命的前列腺癌）患者中，如果癌症已經轉移到了骨頭，經典免疫療法的效果就極為有限。
從這些患者的骨髓處，研究人員們提取了用於研究的樣本。理論上說，在免疫療法的作用下，Th1輔助細胞的數量應該猛增，促進CD8陽性免疫T細胞的激活，從而對腫瘤進行攻擊。在病情只停留在軟組織的患者中，這一現象也得到了再度確認。然而在轉移到骨頭的患者體內，另一種輔助細胞Th17的數量卻有著明顯上升。相反，研究人員們幾乎看不到Th1輔助細胞的影子。
“這裡的關鍵是缺乏Th1輔助細胞。”沙馬博士說道。她指出，不同的細胞因子，決定了輔助細胞會分化成哪些不同的類型。出現那麼多Th17輔助細胞，說明在患者骨頭裡，一定有很多促進這類細胞分化的細胞因子。
那麼，這種神秘的細胞因子又是什麼呢？在小鼠模型中，研究人員們分析了13種不同細胞因子的水平。其中，一種叫做TGF-β的細胞因子有著明顯的上升。有趣的是，先前人們就知道，它能夠限制Th1輔助細胞的分化，並促進產生Th17輔助細胞和調節性T細胞，後者是一類能抑制免疫系統的細胞。
接下來，研究人員們理清了背後的機理——原來在腫瘤的影響下，一類叫做“破骨細胞”的細胞會被激活。顧名思義，它會對骨組織進行“破壞”。俗話說不破不立，在通常情況下，這類細胞對骨組織的修復和穩定有著重要的作用。但在腫瘤存在的情況下，它倒是成了癌細胞的幫兇。
骨組織裡有大量的TGF-β，而被激活的破骨細胞會將它們釋放出來，促進產生Th17輔助細胞和調節性T細胞，而抑制Th1輔助細胞的分化。與這個假設相一致，健康人與腫瘤尚未轉移到骨頭的患者，體內的TGF-β水平差不多。而一旦腫瘤轉移到骨頭裡，TGF-β水平就會飆升。
更令人欣喜的是，儘管經典的免疫療法組合無法抑制骨轉移的腫瘤生長，但只要額外添加靶向TGF-β的藥物，在小鼠中，我們可以神奇地讓腫瘤停止生長。
在特定情況下，添加針對TGF-β的藥物，可以讓免疫療法更有效（圖片來源：參考資料[2]）
“我們原來以為進入到IV期的癌症都是一樣的，但實際上並不一樣，”沙馬教授說道：“我們需要思考更多不同轉移部位的免疫微環境，並在開發療法時，把這些微環境的不同免疫反應考慮在內。”如果我們能針對不同的腫瘤微環境，對環境下藥，或許就能進一步提高免疫療法在癌症患者裡的效果。畢竟目前，只有大約20%的患者能從這個諾獎級突破中受益，前方還依舊任重道遠。
[1] Shiping Jiao et al., (2019), Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.029
[2] Vincenzo Bronte, (2109), Close to the Bone: Tissue-Specific Checkpoint Immunotherapy Evasion, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.022
[3] Prostate cancer bone metastases thwart immunotherapy by producing TGF-β, Retrieved November 14, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/uotm-pcb111219.php
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