編者按：2020年3月29日，由北京大學第一醫院霍勇教授牽頭開展的DYSIS II ACS China研究[1]結果以視頻報告的形式在第69屆美國心臟病學會年會（ACC.20/WCC）線上會議重磅公佈。該研究報道了我國三級醫院急性冠脈綜合徵（ACS）患者的血脂管理現狀，同時採集和分析了ACS患者入院時和出院6個月隨訪時的血脂水平，對於瞭解我國ACS患者的血脂水平和調脂治療現狀具有重要意義。
DYSIS II ACS China研究為全國多中心前瞻性觀察性研究，共28家三級醫院參加，納入1103例入院時未接受降脂治療（non-LLT）或入院時接受降脂治療（LLT）≥3個月的住院ACS（STEMI、NSTEMI、UA）患者，LDL-C目標值為＜1.8 mmol/L，隨訪6個月。主要目的是評估ACS患者入院時和隨訪6個月時LDL-C達標率，次要目的是評估隨訪6個月時未達標ACS患者距離LDL-C目標值的差距和ACS患者入院時、出院和出院後6個月時的藥物治療模式。
所有入選的ACS患者中，入院時接受降脂治療的比例為19.6％，未接受降脂治療的比例為80.4％。患者平均年齡61.7歲，男性75％。ACS的類型STEMI、NSTEMI、UA的比例分別為29.7%、17.0%和53.2%。62.4%的患者合併高血壓，28.6%的患者合併二型糖尿病，9.6%的患者合併卒中。合併症的比例以及入院前危險分層極高危和高危的比例，在接受降脂治療人群中較未接受降脂治療人群更高，但兩種心梗的比例在未接受降脂治療的人群中比例更高。
表1. DYSIS II ACS China研究基線數據
研究結果一：中國ACS患者入院時平均LDL-C達標率僅為17.1％，6個月後達標率為42.4％（圖1）。在LLT組，LDL-C達標率在入院時和出院6個月後的差別並不顯著，分別為31.5%和36%，經過半年的調脂治療LDL-C達標率僅僅增加了4.5%。Non-LLT組半年後經過治療LDL-C達標率由入院時的13%提升到了42.4%。
圖1. 中國三級醫院ACS患者的LDL-C達標率
研究結果二：中國ACS患者實際LDL-C水平相對於靶目標值仍有很大差距。其中，中國ACS患者在入院時和6個月隨訪時實際的LDL-C水平與靶目標的平均差距分別為1.14和0.73 mmol/L（圖2）。在LLT組，LDL-C距離目標值的差距在入院時和出院6個月後幾乎相同，分別為0.76 mmol/L和0.77 mmol/L。Non-LLT組半年後經過治療LDL-C距離靶目標的差距由入院時的1.22 mmol/L降為0.72 mmol/L。
圖2. 中國ACS患者實際LDL-C水平與靶目標值仍有很大差距
研究結果三：中國ACS患者降脂治療以他汀單藥治療為主。中國ACS患者調脂治療模式90％以上為他汀單藥治療，入院時和6個月隨訪時依折麥布聯合治療的比例分別為1％和8％。（圖3）
圖3. 中國ACS患者降脂治療以他汀單藥治療為主
研究結果四：中國ACS患者主要使用中等強度他汀。從研究結果中可以看到，中國ACS患者入院時、住院期間和6個月隨訪時平均阿託伐他汀等效劑量分別為18.8 mg、22.0 mg和21.7 mg。（圖4）
圖4. 中國ACS患者主要使用中等強度他汀
2018年發表的DYSIS II研究在全球（包括歐洲、亞太和中東等國家和地區）的3867例ACS患者的結果來看，以上地區ACS患者入院時和出院120天的LDL-C達標率分別為19%和37%[2]，和中國的研究結果類似。因此，ACS患者的LDL-C達標率不理想、調脂治療不充分是個全球普遍的問題。DYSIS II ACS China研究入選的受試者來自醫療水平相對較高的三級醫院，仍然絕大多數患者LDL-C水平不達標，可以估計真實世界中包含一級和二級醫院所有ACS患者的血脂管理水平只會更低。
值得注意的是，DYSIS II ACS China研究未接受調脂治療的人群中有13%的患者LDL-C水平低於1.8 mmol/L（70 mg/dl），但這些患者仍然發生了ACS。雖然這部分患者具有較低的LDL-C基線水平，但心血管事件的風險仍然非常高，根據現有的研究證據，這些患者實際需要更低的LDL-C目標值，目標值應為基線LDL-C降低50%。而所有的ACS患者LDL-C降的更低獲益也越多，也是近年來廣泛受關注的問題。
2010年發表的CTT薈萃分析顯示LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件的相對風險可下降約20%[3]。在擬合了非他汀類藥物和降脂治療手段的研究後，這個規律仍然成立[4]。因此，業界得出了“膽固醇原則”的結論，即只要降低LDL-C就能獲得心血管獲益，而不取決於何種藥物或者手段。隨著非他汀類藥物相關研究對LDL-C下限的不斷探索，目前未發現“拐點”且依舊能看到心血管事件獲益[5]。2018年我國趙冬教授等[6]發表了流行病學研究，共納入20 954例35~64歲的受試者，隨訪約20年。該研究根據基線LDL-C水平計算了ASCVD累積風險。結果顯示，基線LDL-C＜1.04 mmol/L（40 mg/dl），患者ASCVD風險最低。
結合之前發表的CTT薈萃分析[3]、IMPROVE-IT研究[7]、FOURIER研究[8]以及ODYSSEY OUTCOMES研究[9]，這些研究均顯示，將LDL-C降至＜1.4 mmol/L（55 mg/dl）以下可大幅度降低心血管事件風險。
鑑於充分的醫學證據，2019 ESC/EAS血脂管理指南[10]針對不同危險級別的人群設定了對應的LDL-C治療目標值，並首次將極高危患者的LDL-C目標值降為了1.4 mmol/L。2020年初發表的中國膽固醇教育計劃（CCEP）調脂治療專家共識[11]在此分類的基礎上進一步將極高危風險人群分為了超高危和極高危，並將超高危人群的LDL-C定為＜1.4 mmol/L（55 mg/dl）或較基線水平降幅≥50％，而將極高危人群的LDL-C目標值定為＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）或較基線水平降幅≥50％。（圖7）
圖5. 2020 CCEP專家建議：調脂治療目標值
醇的來源，人體的膽固醇主要通過合成和吸收兩個途徑，肝臟合成是主要來源，但合成膽固醇的2/3會經過肝腸循環腸道的吸收再次進入膽固醇池，且飲食中經腸道吸收的膽固醇也進入肝臟膽固醇池[12]。這兩種不同的途徑決定了單用他汀類藥物只抑制了膽固醇的合成，而腸道膽固醇的吸收作用仍然會產生大量的膽固醇，且單純抑制合成會反饋性增加膽固醇吸收。其次，從DYSIS II ACS China研究來看，中國ACS患者長期普遍接受的是中等強度他汀，平均劑量20 mg左右，對於ACS這類極高危的患者來說，這樣的降脂治療強度是不夠的。再次，基於膽固醇具有合成和吸收途徑的原理，抑制膽固醇的吸收同樣重要，而研究中反映出聯合治療的比例很低，更合理的方案是在他汀基礎上聯合不同機制的降膽固醇藥物。根據國內外指南的推薦，如果LDL-C不達標，首先可以考慮聯合膽固醇吸收抑制劑依折麥布，如果仍然不達標，可以考慮再次聯合PCSK9抑制劑。對於部分LDL-C基線值較高的患者，如預測單用他汀很難達標時，可以考慮初始聯合他汀和依折麥布治療。
總之，DYSIS II ACS China研究提示我國三級醫院的ACS患者LDL-C達標率仍然很低，患者多采用中等強度他汀治療，且聯合治療比例很低。根據最新的指南推薦，ACS患者的LDL-C目標值＜1.4 mmol/L的獲益更多，要達到更低的目標值，將來聯合不同作用機制的降膽固醇藥物是必然趨勢和合理的方案選擇。
▼參考文獻
1. Huo Yong1, Yanjun Gong1, Xuan Li2, et al. Lipid Management in Acute Coronary Syndrome Patients Among the Tier 3 Hospitals in China: Data from DYSlipidemia International Study (DYSIS) II China. ACC 2020 Virtual, poster 1362.
2. Gitt AK1, Lautsch D2, Ferrières J3, et al. Cholesterol target value attainment and lipid-lowering therapy in patients with stable or acute coronary heart disease: Results from the Dyslipidemia International Study II. Atherosclerosis. 2017 Nov;266:158-166.
3. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration1, Baigent C, Blackwell L, et, al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010 Nov 13;376(9753):1670-81.4. Silverman MG1, Ference BA2, Im K1, et, al. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis.JAMA. 2016 Sep 27;316(12):1289-97.5. Sabatine MS, Wiviott SD, Im K, et, al. Efficacy and Safety of Further Lowering of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients Starting With Very Low Levels: A Meta-analysis.JAMA Cardiol. 2018 Sep 1;3(9):823-828. 6. Zhang X1, Liu J1, Wang M1, et, al. Twenty-year epidemiologic study on LDL-C levels in relation to the risks of atherosclerotic event, hemorrhagic stroke, and cancer death among young and middle-aged population in China.J Clin Lipidol. 2018 Sep - Oct;12(5):1179-1189 e4.7. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et, al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes.N Engl J Med. 2015 Jun 18; 372(25):2387-97.8. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et, al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease.N Engl J Med. 2017 May 4; 376(18):1713-1722.9. Bittner VA1, Szarek M2, ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators, et al. Effect of Alirocumab on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Risk After Acute Coronary Syndrome.J Am Coll Cardiol. 2020 Jan 21;75(2):133-144. 10. Authors/Task Force Members; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk.Atherosclerosis.2019 Nov;290:140-205.
11. 中國膽固醇教育計劃（CCEP）工作委員會，中國醫療保健國際交流促進會動脈粥樣硬 化血栓疾病防治分會，中國老年學和老年醫學學會心血管病分會. 中國膽固醇教育計劃調脂治療降低心血管事件專家建（2019）中華內科學雜誌，2020, 59 (1): 1-5.
12. Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. 5th edition. New York: W H Freeman; 2002. Section 26.3.
專家簡介
北京大學第一醫院教授、世界華人心血管醫師協會會長、亞洲心臟學會主席，世界華人醫師協會副會長、國家衛健委心血管疾病介入診療技術管理專家組組長、國家衛健委心血管疾病（冠心病介入）質量控制中心主任、國家衛健委合理用藥專家委員會心血管專業組組長、中華醫學會常務理事、中國醫師協會常務理事、中國藥學會常務理事、中國醫師協會心血管專科委員會主任委員、中國醫師協會胸痛專業委員會主任委員、中國醫促會心血管疾病預防與治療分會主任委員、中國藥促會心腦血管專委會主任委員、中國醫學救援學會心血管急救分會會長、中國胸痛中心聯盟執行主席、中國心血管健康聯盟副主席、心血管健康(蘇州工業園區)研究院院長、《中國介入心臟病學雜誌》主編、《中國醫學前沿雜誌（電子版）》主編、《中華心血管病雜誌（網絡版）》主編、中國非公立醫療機構協會心血管專委會主任委員、華醫心誠醫生集團董事長、39互聯網醫院院長。
作為我國心血管疾病領域的領軍人物，霍勇教授積極推動中國心血管病介入診療技術的普及、規範和發展，取得了業界公認的成就和聲譽。同時，在國家心腦血管疾病防治，尤其是創新型的H型高血壓和腦卒中預防、急性心肌梗死救治體系和胸痛中心建設中作出突出貢獻，居國際領先地位。並主持全國心血管病症質量控制和專科醫師培訓和認證體系建設，牽頭制定多項國家疾病診療標準和心血管專業的指南和共識（30餘項）。
霍勇教授先後主持了國家“十一五”、“十二五”、“十三五”等多項國家級課題，33項國內外創新藥物臨床研究，在JAMA等頂級國際學術期刊發表SCI文章219篇，發表中文文章484篇；主編學術專著68部，先後獲得6項發明專利和獲國家科學技術進步獎二等獎（2019年）、國家科技進步二等獎（2016年）、華夏醫學科技獎一等獎（2012年、2016年）、獲華夏醫學科技獎一等獎；教育部高等學校科學研究優秀成果獎科學技術進步獎一等獎（2016年）、第十三屆吳階平—保羅·楊森醫學藥學獎（2012年）、吳階平創新獎（2012）、中國人民解放軍總後勤後一等獎（2012年）、獲國家科學技術進步獎二等獎（2013年）等多個獎項。
（來源：《國際循環》編輯部）
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