醫學發展迅速，隨著最新的兩款抗癌方式——靶向及免疫藥物的來臨，癌症患者的預後發生了質變，精準療法逐漸替代了“全面殺”的傳統化療。但，目前上市的靶向或免疫藥物作用靶點單一，對於一些較複雜的腫瘤，往往需要通過多藥聯合方案來治療。抗癌時代將革新，近期，一款新型的、單藥能可同時針對兩個作用點位的抗癌藥物在研發線上湧泉而來，這種被稱為“雙抗”類的不少藥物展現了亮眼的前期數據，有望譜寫腫瘤史上新治療篇章，一起看看靶向與免疫的雙抗藥物有哪些。
雙特異性抗體（BsAb），顧名思義，是指能同時特異性結合兩種抗原或兩個表位的抗體分子，可以發揮兩種單抗聯合的協同作用。上圖為雙抗藥物的研發路線。
靶向篇：
四大藥物各顯神通
1.EGFR/MET雙抗：JNJ-372逆轉奧希替尼耐藥！還能治20ins！
JNJ-372（JNJ-61186372）是美國強生公司與丹麥Genmab公司合作，基於DuoBody平臺研發的靶向EGFR以及cMet的人源化雙特異性抗體。JNJ-372能夠同時抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信號的激活，並且有較強的ADCC（抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用）。
2019年年ASCO大會公佈了它的研究結果。1期研究納入了108例經治的EGFR突變（包括敏感突變、20ins及其他罕見突變）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治療。結果亮眼，在後線治療中，ORR（客觀緩解率）達到了28%之高，並且療效遍及各種EGFR亞型。這些患者包括C797S突變，MET擴增，既往對奧希替尼耐藥。
另外，JNJ-372對EGFR20ins還有起效。20ins亞組分析中，DCR（疾病控制率）居然達到100%！ORR為30%（其中2例是波奇替尼耐藥的患者），給難治的20ins患者帶來新希望。
JNJ-372通過雙靶點抑制，對EGFR-TKI耐藥後繼發的多種突變類型（包括C797S、MET及20ins）都展現了療效，並且耐受性良好（3級及以上的不良反應發生率只有9%），有望成為今後攻克EGFR耐藥的新星。
JNJ-372按中國已經開展I期臨床研究已經開展，可在一下網址查詢：
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02609776
2. HER2雙抗：橫掃乳胃食管結腸膽管癌！赫賽汀、T-DM1耐藥後的新選擇
ZW25是一種新型的抗HER2治療藥物，其可與HER2受體進行雙重結合，既可以結合曲妥珠單抗的ECD4區域，也可以結合帕妥珠單抗結合的ECD2區域，是靶向同一蛋白的雙抗型藥物，2018年的ASCO大會上公佈了初步結果，入組的患者均為HER2高表達的腫瘤患者（結腸癌、宮頸癌、膽囊癌等），既往接受過中位4線的系統治療，在ZW25治療前，患者的HER2類藥物使用情況：曲妥珠單抗 (93%), 帕妥珠單抗 (48%), 及T-DM1 (43%)。一共入組了42個患者。
總體的ORR為36%，DCR為55%。在乳腺癌組，ORR為33%，DCR為55%；胃食管癌組，ORR為44%，DCR為56%；結直腸癌DCR為67%。總的腫瘤縮小率：68%（21/31，42個患者中31個為可評估的。安全性方面，僅1例患者是3級副作用，沒有患者出現嚴重不良反應。
在2019年ESMO-ASIA大會，該藥再次公佈了1期研究結果。入組病人69例，包括膽管癌、直腸癌和胃癌等10多種實體瘤。其中，80%的病人至少接受一種HER2的靶向治療方式，接受前期治療的中位值達到3。在接受ZW25的每週10mg/kg或每兩週20mg/kg初始劑量情況下，在最終可評估的57個病例中ORR達43.9%，DCR達到了70.2%。
其在膽管癌中的客觀響應率最高，ORR達到了66.7%，DCR達到78.8%。直腸癌和胃癌中的客觀響應率分別為46%和39%。此外，在其他類型的腫瘤中也可以看到確認的反應，包括胰腺癌患者的靶病變減少100%。中位PFS為5.5個月，且仍在持續評估中。此外，ZW25最常見的治療相關不良事件均為1級或2級，未發現嚴重不良反應，耐受性良好。
3.DLL4/VEGF雙抗：Navicixizumab治療婦科腫瘤有一手，被FDA授予快速通道資格
19年10月7日，FDA授予Navicixizumab（DLL4/VEGF雙特異抗體）快速通道設計，用於治療既往接受過≥3線治療的高級別卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌患者。根據1b期的數據顯示，18例接受過≥2線治療（都用過紫杉醇，13例用過貝伐單抗）的患者用紫杉醇+Navicixizumab的ORR達到44%，DCR為77%。
4.CD3/PSMA雙抗：AMG 212治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌結果積極
AMG 212（pasotuxizumab）能靶向前列腺特異膜抗原（PSMA）及CD3。先前的研究表明，PSMA這是轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一個潛在靶點。一項研究入組16名mCRPC患者，被分為5個不同劑量組。在數據彙報時，3名患者的PSA水平下降了一半以上。其中一名接受了19.4個月治療的患者，軟組織轉移出現了完全消退，骨轉移也有明顯消退。
5.HER2雙抗：KN026中國申報臨床受理
該在研抗體藥物是康寧傑瑞採用具有自主知識產權的Fc異二聚體平臺技術(CRIB)開發的HER2雙特異性抗體，能夠識別HER2上的兩個不同表位。2018年10月，康寧傑瑞宣佈該在研藥物的臨床試驗申請已獲得美國FDA批准。在中國，它已獲得中國國家藥監局頒發的藥物臨床試驗批件，正在開展臨床研究。
免疫篇
1.PDL1/TGF-β雙抗：M7824治療肺癌二線ORR可高達86%！
M7824（MSB0011359C）由Merck自主開發，是一種雙功能的融合蛋白，為PDL1/TGF-β雙抗，由兩個部分構成的。一端是能夠識別結合PD-L1的抗體結構（Y），類似於T藥、B藥、I藥等已經上市的PD-L1抗體；另一端是可以結合TGF-β的TGF-β受體II型融合蛋白（Trap），可以捕獲TGF-β，從而減少腫瘤組織及其周圍促癌的TGF-β。鑑於這種獨特的作用機制，M7824被稱為第2代PD-1或者升級版PD-1.
在2018年ASCO大會上，該藥二線治療晚期NSCLC的結果公佈，在27例PD-L1陽性患者（PD-L1>1%）中的ORR達到了40.7%，在PD-L1高表達（PD-L1>80%）患者的ORR更是高達71.4%（n=5/7）！在GSK最新披露的2018年財報中，M7824二線治療PDL1高表達NSCLC患者的ORR達到86％，突破了目前所有免疫單藥的療效，創下史上新高！
此外，M7824在針對宮頸癌、胰腺癌等實體腫瘤中的I期臨床試驗也取得了較好的治療效果。2018年ASCO上，公佈M7824治療的19例晚期實體瘤患者的療效如下圖，結果表明M7824在所有劑量水平中均有療效。
目前，在中國藥物臨床試驗官網已經發布了M7824的招募信息（CTR20190305），將M7824與K藥（PD1單抗）頭對頭對比一線治療PDL1表達陽性的晚期NSCLC患者。另外還開啟了晚期膽管癌的II期臨床（CTR20191364）。
2.PD1/PDL1雙抗：信達IBI318進入臨床試驗，全球領跑
2019年上旬，信達的PD1/PDL1雙抗IBI318新藥臨床試驗(IND)申請，近日已獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准，擬在患者體內開展針對血液腫瘤及晚期實體瘤的臨床試驗。據悉，IBI-318是由禮來公司與集團共同發現，並由集團負責在中國進行開發。IBI318同時阻斷PD-1及PDL1信號轉導途徑，並增強免疫突觸的形成，從而加強抗腫瘤活性。該藥為全球首個PD1/PDL1雙抗類在研藥，也是國產新藥，非常值得期待。
3.國產PDL1/TGFβ雙抗：恆瑞SHR-1701已經步入臨床
恆瑞醫藥的在研雙特異性抗體SHR-1701可同時靶向於PD-L1和TGF-β兩個靶點，機制與M7824類似，目前處於Ⅰ期臨床研究階段（CTR20181823），用於治療晚期惡性實體瘤患者，這是首家進入臨床階段的國產“2代PD1”，在國外已經進行到了II期研究。我們共同期待國產新一代PD1日後帶來的驚喜。
4.PD1/CTLA4雙抗：XmAb20717抗癌活性優於PD1單藥！國產PD1/CTLA4進入臨床
Xencor研發的XmAb20717是PD1/CTLA4雙抗，在細胞研究中，相比於PD1單藥，免疫雙抗藥可以更好地促進腫瘤局部白介素-2、CD45+及干擾素γ的聚集激活，調動集體的免疫細胞功能。與PD1單抗+CTLA4單抗雙藥結合相比，雙抗單藥的能力毫不遜色。
在動物實驗中，XmAb20717能有效地減輕小鼠模型中的腫瘤負荷。
類似的，國內康方生物的AK104是PD1/CTLA4雙抗，1期臨床試驗已經在進行。
雙抗藥物全球研發激烈，腫瘤治療新時代或將到來！
目前，全球雙抗研究火熱，不同靶點的雙抗藥物都在研發中，其中以PD1、HER2、CD19、CTLA4、PDL1及BCMA等靶點為最多見。期待這些新藥未來能把腫瘤治療再推向另一巔峰，開創出全新的高效治療時代。
以下為國內外目前在研的雙抗類藥物。
圖片源自： 佰傲谷BioValley