撰文 | 陈文强 (哈佛医学院博士后)
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在日常生活中，我们常常需要做出许多决定，比如买菜买饭，去哪里吃等等。这些决定所带来的“后果”，我们非常了解，这是因为我们可根据过去经历和已知后果(例如，是否好吃)来做出进一步的决策——是否重复该行为 (例如，是否再次去吃)。这也就是说，我们常常需要通过学习过的事件线索来推测其可能结果。另一个生活常见(却可能并不太恰当的)简单例子为买车买房，因为这样的事件我们不太可能反复经历，因此无法通过过去习得性的经历来进行决策。因此，在这样例子中，我们的大脑需要将各种线索进行整合、演算和逻辑推理，从而做出决策，这一过程亦称为“推导”(inferential reasoning)。
推导对于适应行为至关重要，这是因为推导行为需要将过去未观测或学习到的事件进行关联并推断结果。通过实验动物的损毁研究及人类受试者的功能影像研究，科学家们已经发现支持推导行为的大脑结构基础，包括眶额叶皮层、前额叶皮层、鼻周皮层、海马等
近日，来自英国牛津大学的David Dupret实验室的研究人员在Cell 杂志发表了题为Neuronal Computation Underlying Inferential Reasoning in Humans and Mice 的研究论文，结合人类功能核磁共振成像和小鼠在体电生理记录技术，揭示了海马支持推导行为的计算神经生物学机制，从而帮助我们更好地理解大脑高级活动背后的神秘机制。
首先，研究人员设计了巧妙的三阶推导任务 (图1A-B)，使得在清醒状态下完成推导任务并同时检测脑活动性成为可能。这一任务横跨数日 (图1C-D)，由三阶段组成：(1) 第一阶段：观测学习
图1. 本文使用的三阶推导任务
为研究推导任务的大脑机制，研究人员在人类受试者上使用7T功能核磁功能技术(fMRI)检测脑活动性(图2A-B)，通过在条件关联及推导测试阶段中监测血氧水平依赖性(BOLD)信号，发现了海马结构在推导行为上的显著高BOLD水平，与此前在动物损毁实验和人类影像学记录中观察到的结果一致
图2. 宏观脑活动性检测技术：fMRI(人类)及在体电生理技术(小鼠)
随后，研究人员想揭示的是，海马选择性表征推导线索的机制是什么呢？海马如何在不同任务线索中表征习得性(learned)及推导性(inferred)的线索呢？回答这一问题需要计算神经生物学策略的帮助。在体电生理记录技术是解决这一问题的关键技术，在揭示海马的空间、时间表征作用上发挥了巨大作用 (如位置细胞、格细胞、方向细胞、时间细胞、概念细胞的发现)，详见笔者过去为BioArt解读的多篇论文 (Cell 展望 | 解码记忆：以人脑单神经元记录揭秘大脑概念细胞；Nature | 全脑大规模电生理记录揭示大脑编码行动及选择的工作原则)。
本文中，研究人员通过分析推导测试任务中的听觉线索及条件关联任务中的视觉线索的海马编码机制，建立了表征相似性分析(RSA)，从fMRI的立体像素及电生理记录的单神经元放电特征，发现了海马编码的集合选择性分辨特征 (set-selective discrimination)，表现在进行推导任务时，听觉线索的呈现能触发视觉线索的预期表征。换言之，海马活动性能通过习得性关联来预测短期未来事件，从而运用一种预期编码(perspective code)来在当前背景下向前展望，即预测未来事件。
海马将不同经历的记忆关联起来的可能机制为尖波涟漪 (sharp-wave/ripples，SWRs)，即伴随高频振荡下持续时间约为40-100毫秒的高幅波。近年来尖波涟漪一直是学习记忆研究的重要热点，被认为在记忆巩固中扮演非常重要的角色，详见2019年Science杂志刊出的多篇相关文章【5-7】。
研究人员基于此提出假设，海马的尖波涟漪活动性产生尖峰图形是这种大脑高级活动的重要细胞生物学基础。研究人员发现，在小鼠休息及睡眠中，海马尖峰涟漪事件中的神经元活动性共激活能表征前额叶皮层和中脑多巴胺能神经元代表奖赏预后的推导关系，好比将不同事件进行连线(“joining-the-dots”)。如此一来，海马构成了一幅新的认知地图 (cognitive map)，从直接经验中延伸开来，创造出了有益于促进未来决策的新知识，从而产生推导行为。
这篇Cell 文章的正文中多次强调“海马为认知地图 (hippocampus as a cognitive map)”这一概念。实际上，这一概念源自2014年诺贝尔医学奖得主之一的John O’Keefe博士在1978年与Lynn Nadel博士一起撰写的书(图3)，这也是笔者特别喜欢的著作之一。
图3. 本文提到的“旧概念”——海马的认知地图，源自1978年的著作
海马在认知活动中的功能不断被挖掘。从早期发现的海马“位置细胞 (place cells)”所表征的空间信息开始，研究人员陆陆续续发现了海马在代表过去经历、时序事件中的多种作用。近期，最新的Nature文章还揭示了海马CA2区的尖波涟漪现象在社会记忆中的重要作用【8】，为Steven Siegelbaum组早年在
综上所述，本文通过人类和小鼠的跨物种手段，巧妙地结合了空间、时间分辨率上截然相反的两种研究手段 (功能核磁共振及在体多通道电生理记录)，揭示了海马结构在推导决定行为中的计算神经生物学机制，发现海马可通过预期编码来预测未来事件，通过尖波涟漪形成一种记忆捷径来推导线索之间的关联。回到本文开头略微不太恰当的“买车买房”的类比，也许人类的海马体正是通过关联线索，通过从未经历和学习到的线索来预测未来事件，来帮助我们推导并进而做出重要决定。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.035
制版人：schweine
参考文献
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