公元前112年，南越王国宰相吕嘉发动政变，杀死国王和太后，叛变汉朝。
元鼎五年（公元前112年）秋，汉武帝派遣伏波将军路博德从桂阳出发，进入湟水；楼船将军杨仆从豫章出发，进入浈水；以归义越侯严作为戈船将军，从零陵出发，进入离水；以甲作为下濑将军，进入苍梧；他们都统领那些犯过罪的人，长江、淮河以南有楼船十万人。南越的驰义侯遗另外统领巴郡、蜀郡的罪人，从夜郎发兵，进入牂柯江，各路大军会师于番禺。 攻破番禺，灭亡南越。
元鼎六年（公元前111年），南越国众人都听说过路博德威名，都降服于路博德。吕嘉、建德和他们的部下数百人逃往海上。路博德从投诚的人那里得知了吕嘉的去向，派人去追捕。史书记载，番禺城破前夕，伪南越王赵建德、宰相吕嘉半夜逃亡，遁入南海。路博德派军舰追捕，在海上逮捕敌人。可见，路博德行军，不止陆上，还有海上。史书记载，唯有大略，难于推知在何处抓捕到敌人。当年十月，斩下了吕嘉的首级，平定了南越国，汉武帝在原南越领土设置九郡，分别是南海郡、苍梧郡、郁林郡、合浦郡、交趾郡、九真郡、日南郡、朱崖郡、儋耳郡。
路博德作为伐越的第一司令官，在各地设置郡县，他也是倡议者。
元封元年（公元前110年），伏波将军路博德、楼船将军杨仆率兵十余万南征，鏖战一年，岭南皆平。由于叛军残部从海上逃到儋耳继续顽抗，两将军挥戈南下，先到雷州半岛，再从徐闻、合浦乘船南下，进发琼岛，扫荡叛军。
路博德率领中央军队第一次登陆孤悬海外的海南岛。在做出详细考察后，向中央政府提出在海南设立朱崖郡和儋耳郡的建议。汉武帝采纳了他的建议，把海南岛并入中国领土内。汉武帝加封路博德六百户。以中国论在岭南开疆拓土的功劳，以海南论被并入文明社会的功劳，路博德的开创性无人可相提并论。
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