公元750年大唐帝国的声威已远播中西亚地区——据《资治通鉴》记载：是时中国强盛——自安远门西尽唐境万二千里闾阎相望，桑麻翳野，天下富庶者无如陇右”。此时的大唐帝国已成为整个塔里木盆地和伊犁盆地的主人以及塔什干的宗主，帕米尔谷地与克什米尔的保护者。此时作为大唐安西节度使的名将高仙芝刚在帕米尔高原“深入万里立奇功”——取得了针对吐蕃势力的一系列胜利，被吐蕃和阿拉伯帝国誉为“中国山地之王”。
也是在公元750年作为除吐蕃之外，大唐在西域的又一个强有力的竞争者——阿拉伯帝国（唐朝人称其为大食）刚经历了改朝换代的动荡：747年一个获释的波斯奴隶阿布·穆斯林率众在呼罗珊（今伊朗东北部与中亚南部）起义。749年在经过两年的战斗后倭马亚王朝崩溃，起义者占领了库法城并在库法清真寺宣誓拥戴阿布·阿拔斯为哈里发，由此开创了阿拉伯帝国史上第二个世袭王朝——阿拔斯王朝。这个新王朝的旗帜尚黑，因此中国古籍中称之为“黑衣大食”。750年1月倭马亚王朝的最后一支残军在底格里斯河上游的支流扎布河畔覆灭，末代哈里发麦尔旺二世西逃埃及，当年8月阿拔斯王朝的军队追到埃及杀死了这位倭马亚王朝的末代哈里发。
阿拔斯王朝建国之初政局不稳，自称“萨法赫”（据说这个词同时兼具屠夫和仁慈之人的双关含义，大概就类似于乱世用重典保护百姓而行仁慈的含义）的阿布·阿拔斯千方百计致力于彻底铲除前朝余孽，为此他设计屠杀了倭马亚家族80余人；倭马亚王朝历代哈里发的陵墓也遭到破坏。改朝换代引发的国内动荡也波及到了8世纪初刚被阿拉伯人占领的中亚河中地区（阿姆河与锡尔河之间的地区）：驻军哗变，一直在大食和大唐之间朝秦暮楚的当地土著王国见状也纷纷脱离大食。为应对河中地区的变乱，阿布·阿拔斯委派阿布·穆斯林出任呼罗珊总督。这位开国元勋驻节木鹿（今土库曼斯坦马雷州的一个绿洲城市）号令一方，手握重权。他命令手下大将齐雅德·萨里率领新王朝的统治支柱——精锐的呼罗珊军队进入河中地区，镇压了布哈拉等地的叛乱。
与此同时东方的大唐朝廷正企图利用大食国内混乱的良机扩张自己在中西亚的势力范围，于是被大食誉为“中国山地之王”的高仙芝率兵首先进攻在大食的中亚属国中地位最重要的塔什干（石国）：这个国家农业发达，地处中亚商贸中心和交通枢纽的特殊地位，曾一度臣服于唐。然而此时那个向唐称藩的石国国王已被降为石国副王，此时的国王鼻施特勒是大食册立的。750年唐军攻陷石国都城，第二年初高仙芝将前石国国王一行带入长安，斩于阙下。
高仙芝作为一位名将的能力不容置疑，但他也具有缺陷：在对石国的征伐过程中他放纵部属大肆劫掠、屠杀老弱、掳掠丁壮。侥幸逃脱的石国王子开始四处奔走——向中亚各国极言唐军之残暴，而后前往撒马尔罕投奔率军驻扎于此的大食将领齐雅德·萨里。最终传到安西的消息是大食兵有可能与诸国连谋进攻四镇。高仙芝为争取主动权决定先发制人，御敌于国门之外：这年初夏高仙芝征召安西各镇军队主力向西进发。此时正在安息都护府担任幕僚的边塞诗人岑参在大军临行前赋诗道“都护新出师，五月发军装。甲兵二百万，错落黄金光”。
“甲兵二百万”自然是艺术上的夸张，事实上安息都护府的总兵力不过二万四千。除去留守部队后高仙芝所率汉兵不过两万，算上附属国军队共计大约七万人马（据杜佑《通典》）。公元751年7月末高仙芝所率唐军及属国军队抵达石国的怛罗斯城，在这里他们遭遇了大食与河中诸国的联军。怛罗斯成为继汉代陈汤斩杀匈奴郅支单于后中原汉兵所到最远之地。
在高仙芝的指挥之下唐军骁勇善战——唐军靠着步兵的强弓劲弩曾占有很大的优势，唐骑兵一度完全压制了阿拉伯骑兵。但是由于阿拉伯联军数量极多，高仙芝无法取得最后的胜利。史载战斗持续了五日，第五日傍晚葛逻禄番兵突然反叛，从背后包围唐步兵，并且断绝了他们与骑兵的联系。阿拔斯王朝联军乘唐军发生混乱的机会，出动重骑兵主力突击唐步兵。高仙芝受到阿拉伯与葛逻禄部两面夹击，无力支撑，终溃不成军。高仙芝、副将李嗣业和别将段秀实收拢残部，向安西方向败退，途中恰逢大唐联军的拔汗那兵也溃逃至此，兵马车辆拥挤堵塞道路。李嗣业恐阿拉伯追兵将及，杀死百余名拔汗那军士才得以率先通过。两万人的唐安西军最后只剩数千人。
表面上看怛罗斯之战似乎并没什么太大的影响：战后大唐和大食都没进一步扩张，而是审慎地保持着和平。然而实际上此战对中西亚地区的历史产生了不可估量的深远影响：从长远来看这是伊斯兰文明进入中亚的开始——用俄国近代史学家巴托尔德的话说”中亚本该是中国的，但却变成了穆斯林的“——这种说法有些言过其实：怛罗斯之战后两年唐将封常清远征克什米尔取胜，公元754年河中地区的昭武九姓胡再次归顺唐朝。然而很快唐朝内部爆发了安史之乱并逐渐退出了西域地区，之后的宋朝、明朝更是放弃了西域，直到清代才重新将西域划归统治，而此时伊斯兰文明已成为西域的主流。与此同时位于西亚的阿拉伯帝国本部也发生了巨大的变化——阿拔斯王朝在怛罗斯之战后逐渐放弃了对外扩张的国策，转而加强帝国的内政治理，从而扮演起沟通东西方之间的桥梁角色。
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