氢分子与健康的故事（5）：氢气“护”肺
“神奇响应者”
“去年那次住院，差点‘走’了。”曾先生儿子说，“后来吸氢，才有了今天。”他有些激动了，拿出曾先生的胸部X片。
曾先生的X线胸片：两肺布满斑块状不均质阴影，提示肺炎症和纤维化
我看了曾先生的胸片。片子拍的质量不太好，但清楚显示两肺上中下三个肺区有大小不等斑块状影，以右侧中下肺区为多，密集度3级，可诊断为三期尘肺(Ⅲ)。曾先生儿子说：“这是近期拍的片子，以前的要严重得多，两肺都是班班块块，好吓人！”
作者为曾先生检查， 没有听到肺部啰音
曾先生去年住院时，已经上气接不了下气，不能平卧，心跳140-160次，嘴唇发紫，即使吸入高浓度氧，血氧饱和度仅有90 。医生诊断为“心肺衰竭”，下了“病危告知”。
“那时，我们家属已经不抱多大希望了。痛心的是爸爸一辈子受苦，没有享到福，就这么离开了，心里不甘。”曾先生儿子说。
美国2009年曾开展一项临床试验：45例晚期膀胱癌患者接受一种新靶向药伊维莫司，43例均无效果，仅有两例的肿瘤缩小，其中一位患者叫沙伦，68岁，肿瘤几乎完全消失，停药一年后，肿瘤彻底消失了。她成了名人，被誉为“神奇响应者”。
曾先生就是“神奇响应者”。他“响应”的不是某一种药物，而是最普通的氢气。吸入氢氧气后，他的气喘改善了，心跳降下了，肺的病变稳定了。
惨痛的印尼患者
我在不久前出版的《践行中国式控癌》一书中，曾记载了一位印尼患者的痛苦经历——
患者激动地拉住我的手，让护士用棉签封住气管套管口，憋着气，断续地一个字一个字地说：“谢谢。我想活下去 ……”。我强装轻松，唯一能做的似乎就是几句“安慰”——一个医者最心痛的无奈。
说来也巧，今天上午看门诊，一位肝癌术后转移患者PDL1 阳性。看来他有经济能力，我建议他用Opdivo 或Keytruda，可他拒绝了，说副作用太大。我遇到过一些患者应用这类药物后出现不良反应，主要是皮疹和腹泻，尚未见到威胁生命者。
难道这位肝癌患者看过这篇文章？我想：真要向患者学习！更巧的是，专家在评述《柳叶刀》这篇文章时，提到这类药有5种严重并发症，其中有“免疫性肝炎”，还有“免疫性肺炎”。
医生用药，真是如履薄冰！
该图显示靶向药引起的急性间质性肺炎。胸部CT显示双肺弥漫性不均质性磨玻璃样阴影，没有明显的肿块。可见轻度网状结构。
自由基和肺损害
化疗和靶向药物所致的肺损害机制不明，可能由于药物直接损伤肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮。此过程中有过氧化自由基参与。
人体细胞的生命大分子，如果失去一个或一个以上电子，其所含电子不再成双配对，成为游离的分子、离子、原子或原子团，即自由基。主要的自由基包括活性氧（ROS）和活性氮（RNS）（见下表）。
自由基的产生包括内源性，属生理性，是氧化磷酸化过程中必须的信号传导物质；也可外源性，是由外界因素如吸烟、毒素、污染、过度运动、辐射、药物等诱导生成。化疗药和分子靶向药，均可促进体内产生自由基。
自由基一般迅速从体内清除。体内有对抗自由基氧化作用的抗氧化防御机制，与氧化作用保持平衡。如果自由基过量产生，或／和抗氧化机制不足，则可以与DNA、蛋白质、脂质、碳水化合物起化学反应，破坏生命分子，引起细胞损害（见下图）。
实验室检测到化疗后氧自由基的增加。自由基激活炎症细胞和免疫细胞，形成对肺的连续性损害。在药物性肺损伤时，自由基能促使支气管－肺泡上皮细胞凋亡。上皮细胞丧失导致肺泡基底膜破坏，进而引起细胞外基质即肺间质损伤（见图）。
该图显示氧自由基可通过多种途径，包括破坏不同基因之间平衡、干扰特殊蛋白 酶和损伤DNA，促使肺泡上皮细胞凋亡，从而引起肺炎症和肺纤维化。p38MARK 表示p38有丝分裂原激活蛋白激酶，Smade 表示一种针对特殊基因的物质，FasL 表示Fas配体，Fas 表示凋亡介导性表面抗原，FADD表示Fas相关性死亡域，BAX 表示BCL－2相关蛋白，BCL－2 表示B细
胞淋巴瘤三个动物实验
第一个实验：研究吸氢对实验性急性肺损伤的作用。采用气管内灌注脂多糖（LPS）造成急性肺损伤。64 只小鼠，随机分成4组，每组16只，分别为对照组（PBS）、对照组＋吸氢（PBS＋H2）、气管内灌注脂多糖（LPS）组和灌注脂多糖＋吸氢组（LPS＋H2）。吸氢均在实验开始后1和6小时时进行，时间1小时。所有接受脂多糖气管内灌注的鼠，均发生急性肺损伤。但在加上吸氢的动物组，肺损伤轻微，表现为肺泡上皮凋亡减少，肺内中性粒细胞聚集和炎症减轻，一些促炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子、巨嗜细胞炎症蛋白以及白介素1、6，均减低。给鼠腹腔内注射含有氢气的生理盐水，也有类似效果(文章发表于Shock 2012年37卷5期)。
该图显示LPS灌注的小鼠肺泡上皮凋亡严重（LPS），而在吸氢的实验性肺损伤小鼠肺上皮凋亡明显减轻（LPS＋H2）。A是肺组织学改变，B显示凋亡指数，可见LPS组最高，加上吸氢后，指数下降。PBS 系对照组
第二个实验：研究饮氢水对实验性肺损害的作用。实验采用百草枯（PQ）诱导大鼠急性肺损伤。共采用40只成年小鼠，随机分成4组：对照组、氢水组、PQ 组和PQ＋氢水组。对照组和氢水组鼠分别饮纯水和氢水，PQ组和PQ＋氢水组鼠接受腹腔内注射PQ，然后分别饮纯水和氢水72小时。氢水内氢气浓度为0.4mM，鼠血液内氢浓度应达到5μM。72小时后杀死动物，解剖。
实验显示，在PQ＋氢水组，肺损伤明显轻于PQ组，表现为胸腔渗液较少，气道分泌物内蛋白质含量和细胞数少，肺组织学改变也明显轻于PQ组；在给予氢水的动物肺水肿较轻，反映细胞脂质过氧化和氧化损伤的指标，也明显低于未饮氢水的实验组。作者还测定了细胞凋亡指数，发现氢水组肺上皮凋亡明显减少（文章见于J Biomed Biotechnol 2011年）。
该图显示小鼠肺组织学改变。A和B显示对照组和单纯饮氢水组，肺泡及其间质正常，但在给予氢水的PQ组（D），则肺组织学改变则与PQ组（C）有明显差别。在PQ组，可见显著肺出血、水肿、肺泡间隙增厚、充满炎症细胞和纤维素沉着（C），而在给予氢水的PQ组，则肺损伤明显减少（D）。
该实验又测定肺丙二醛（MDA）。丙二醛是膜脂过氧化重要的产物之一,测定MDA可了解自由基过氧化程度。与对照组和HW组相比，PQ组和PQ + HW组的肺MDA水平增加，然而，PQ + HW组MDA显著低于PQ 组，说明氢气可减少过氧化，起抗氧化作用（下图）。
该图显示各组动物肺组织中的MDA含量，PQ组最高，PQ + HW组的水平较低（*与对照相比;与PQ组相比），提示氢水能降低肺MDA水平。Control指对照组，动物仅饮纯水；HW组指动物饮氢水；PQ组指百草枯致急性肺损伤动物；HW＋PQ组指急性肺损伤动物饮氢水
第三份实验检测了吸氢对吸烟引起的慢性阻塞性肺病（COPD）鼠模型的作用。24只小鼠随机分成5组：对照组、COPD组、低氢组、中氢组和高氢组。除对照组，其他各组均吸烟4个月，形成类COPD模型。吸氢的鼠分成低、中、高氢三组，吸入的氢浓度分别为2%、22%和41.6%，每天吸氢2小时，4个月，系与吸烟同时进行。
结果显示，吸氢明显减少支气管肺泡灌洗液内炎症细胞数、a肿瘤坏死因子、基质金属蛋白酶-12、半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-8以及白介素6、17和23的表达，但是提高金属蛋白酶-1组织抑制剂。实验还证明，吸氢可改善肺病理、肺功能和心血管功能，降低右心室肥厚指数。吸入22％和41.6％氢气比吸入2％氢气显示更好的结果（文章见于Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017年）。
该图显示吸氢对慢性阻塞性肺病小鼠的肺组织学的影响，右3张照片显示吸氢组，肺改变均较COPD（左2）组为轻，尤其在吸入中高浓度氢气的小鼠(肺
组织染色HE ×400).氢气“护”肺
曾先生的经历和上述三份实验，结合文献，高度提示：氢气能“护”肺，具有改善和预防肺损伤的作用。氢气护肺的特点有：
· 第一，氢气分子量小，很容易透过生物膜，进入细胞浆、线粒体和细胞核内。肺是最接近外环境的器官，氢气更易进入肺；
· 第二，氢分子能选择性与自由基氢氧根和过氧亚硝基起反应，而不减少其他与细胞信号传导相关的活性氧（如H2O2），因此不会影响机体内正常代谢氧化－还原反应，也不会影响肺本身的气体交换作用；
· 第三，氢分子的组织相容性高于其他抗氧化剂，这对肺这样很娇嫩的组织，尤为重要；
· 第四，氢气特别安全；
· 第五，肺血流丰富，无论是吸入，还是注射含有氢气的溶液，氢气均可迅速透过肺组织进入全身，这对改善机体全身状态极有帮助；
· 第六，吸入高浓度氢所起作用可能更大。
2018年5月16日星期三完稿于广州天河之巅
300元（请提前预约）
◎ 徐克成门诊咨询电话： 18903068180
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