左良玉自幼喪父，叔叔把他照顧成人，明史左良玉傳中說他“長身赬面，驍勇，善左右射。目不知書，多智謀，撫士卒得其歡心，以故戰輒有功。
他受侯恂提拔從遼東關寧鐵騎起家。崇禎五年（1632年），李自成的起義軍勢大，崇禎調左良玉前往中原剿除起義軍。崇禎六年（1633年）由於剿匪有功，升任山西總兵。
崇禎十三年（1640年），督軍楊嗣昌薦左良玉有“大將之才，兵亦可用”，拜為平賊將軍。
而他也摸到了升官的門路。
楊嗣昌為兵部尚書，楊嗣昌提出了四正六隅十面張網法，義軍打運動戰，楊嗣昌就不惜一切代價四處設限，前追後堵。左良玉在這期間負責與張獻忠在長江流域你追我趕，十分默契的沒有進行過太大的戰鬥，前腳張獻忠走，後腳左良玉來，算著日子，不見面也不落後，就這麼轉圈。
在川陝一戰中，楊嗣昌命令左良玉堵截農民軍，左良玉袖手旁觀，楊嗣昌九檄左良玉，左良玉仍置之不理。由於左良玉觀戰不至，張獻忠從容出川攻打襄陽，農民軍大勝，楊嗣昌一氣之下湯水不進而亡。
應天巡撫張國維三次發佈檄文要左良玉進入山中搜剿，左良玉沒有響應，
淅川陷落，左良玉擁兵坐視，不去援救。
農民軍東下襲擊六合，攻佔天長，兵分幾路佔領瓜洲、儀真，打下盱眙。左良玉堅決不肯去救援，反讓中州的士紳聯名上書挽留自己。
此時面對擁兵自重的左良玉，皇帝也沒有辦法。左良玉的軍隊名則是明軍，實則已經變成了他的私兵。他以及他的軍隊已經徹底和大明割離，他只在乎自己的利益，即使明朝的百姓死的再多，也與他沒有關係。
左良玉以查流賊的名義，在城中到處殺人、搶劫，以至於百姓們剛剛經過洗劫，以為王師終於來解救自己了，誰知，這支王師比流寇更加可恨，迎來的卻是披著明軍軍服，卻手拿刀劍的豺狼。
崇禎十七年（1644年）三月，面對此時已經擁兵二十萬的左良玉，朝廷只好下詔封左良玉為寧南伯，許諾大功告成以後就讓他們父子世代把守武昌，希望他看在加官進爵的程度上，帥軍剿滅起義軍。
這一年左良玉還在商量如何和明廷討價還價的時候，李自成已經攻破的北京，崇禎皇帝也被逼自縊身亡。
左良玉吸著明廷和百姓的血，兵力達到了八十萬，號稱百萬。如此強大的兵力卻不聯合南明一起北上抗擊後金，反而南下，造成南明內訌。
清順治二年（1645年），左良玉病死。
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