给细胞“洗澡”让其“返老还童”
中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员裴端卿
本报综合报道
作为一名科学研究人员,在外界看来,他是首届国家中长期规划“干细胞研究”计划专家组召集人,承担着为中国在该领域实现突破的重大责任，用“药水”将体细胞“返老还童”成干细胞状态；在研究领域,他是带着光环的领军“学霸”，把看似废物的尿液变成了传说中的“不老泉”；在学生眼里,他是“身先士卒”的导师。而在他自己看来,能够代表国家成为人类未知领域的一名探索者,是一生最大的荣耀。
学成归国，拓荒干细胞研究
“生命充满了惊喜。”裴端卿说。这说的既是他热爱的生命科学，也是他自己的人生。1965年，裴端卿出生在湖北公安县一个教师家庭。当小学校长的父亲，是湖北农村走出来的裴端卿踏上科学研究之路的第一推动者。“到现在我都记得，大概七八岁的时候，父亲牵着我的手，告诉我当一名科学家很光荣。他一口气讲了很多科学家的故事，给我留下了很深刻的印象。”裴端卿说。
1980年，15岁的裴端卿以优异成绩考取华中农科院。1984年，19岁的裴端卿从华中农业大学农学系毕业，通过中美生物化学与分子生物学联合招收国家公派留学生项目(CUSBEA)的考试后，1985年来到美国留学。17年后，已是美国明尼苏达大学的副教授并获得终身教职的裴端卿选择了回国，受聘于刚刚组建的清华大学医学院。
“学成归来，改变国家的落后面貌。”成为裴端卿萦绕不去的心灵回音。2002年，回到祖国的裴端卿已经37岁。17年的海外研究生涯，让他握有美国大学终身教职，成为业内闻名肿瘤学家。但他最终放弃了自己擅长的金属蛋白酶与肿瘤转移领域，从北京南下广州，转身投入国内尚是一片空白的干细胞与再生医学基础研究领域，开始了艰苦的拓荒路。
“中国占了世界五分之一的人口，我们不该也不能永远在人类探索未知领域的竞赛中缺席啊！”裴端卿说。
那是一段白手起家、筚路蓝缕的日子。最困难的时候，连“中科院”的金字招牌都失去了光彩——由于技术相对落后、缺乏基本硬件设施、试验周期漫长难出成果，裴端卿和团队一度连学生都招不到。想尽办法鼓舞士气、咬牙带着队伍坚持再坚持，成了裴端卿的日常功课，小时候父亲讲给他的励志故事，被他一遍一遍讲述给自己的团队同事、学生，支撑整支队伍度过了最艰难的岁月。
2007年11月，香山科学会议第313次学会召开，中国的科学工作者第一次全面聚焦干细胞生物学。在大会上，裴端卿介绍了诱导多能干细胞(iPS)研究，力陈我国在该研究领域的广阔应用前景，并建言国家加大对干细胞研究的投入。会议最终催生了2008年科技部基础司国家重大研究计划“生殖与发育”框架下的3个iPS的973项目立项。从此，干细胞研究在中国走上了快速发展通道，包括中科院广州生物医药与健康研究院在内的多支队伍你追我赶，带动中国在干细胞领域实现了对发达国家的全面追赶和局部赶超。
从尿液中获取神经干细胞
裴端卿根据国家前沿领域的需求，从肿瘤细胞的行为研究转向投入干细胞与再生医学基础研究。在日本等发达国家科研人员的探索基础上,裴端卿研究团队取得了突破性发现,维生素C可提高多能干细胞的诱导率达到100倍之多。这一研究成果于2009年12月在线发表在世界干细胞权威杂志《细胞·干细胞》中,并选为2010年首期封面文章。
2010年,裴端卿团队再次实现突破。他们发现细胞发育的逆转过程是有规律可循的,它是由一个被称为“间充质向上皮转化”的机制所启动,并为继续改进诱导多能干细胞技术提供了理论依据。该项成果再次刊登于《细胞·干细胞》杂志上。美国斯坦福大学干细胞生物学家马吕斯·魏理格博士表示,裴端卿等人的研究结果推动重编程,“是人们试图从分子水平上理解细胞重编程机理的一个里程碑式的发现,对于细胞和再生医学研究具有广泛和深远的意义”。
在这些突破的基础上,“尿液奇迹”诞生。裴端卿说,和传统做法相比,这一发现的主要意义在于诱导方法上采用了非整合技术,诱导后的神经干细胞不带有任何诱导因子,消除了诱导因子引起成瘤性的隐患。此外,由尿液上皮细胞直接诱导为神经干细胞跳过了可产生成瘤性的多能性获得这一步骤,所以这样获取的神经干细胞更加安全。
神奇药水让细胞“返老还童”
裴端卿领衔的研究团队经过5年攻关，揭示了化学方法制备干细胞的科学原理，开发了简单、高效、标准化制备干细胞的方法，为诱导多能干细胞的研究和优化制备途径提供了全新的科学视角和解决方案。相关成果于2018年4月6日零时在线发表在国际干细胞权威杂志Cell Stem Cell(细胞·干细胞)上。
该团队经过5年的努力，开发出一套高效、简单的化学小分子诱导多能干细胞的方法， 简称为CIP（Chemical Induction of Pluripotency），即化合物诱导干细胞多能性。裴端卿指出，该方案只需要给细胞用两种不同的“药水”依次“洗澡”，便可以将体细胞“返老还童”到干细胞的状态。这一方法比之前的方案简单、高效，所需的初始细胞量少。更重要的是，可以实现多种体细胞类型“返老还童”，包括在体外极难培养的肝细胞。
这些神奇的“魔法药水”是如何将成体细胞诱导到胚胎发育早期的多能干细胞状态的呢？裴端卿说，在个体中，所有的细胞都拥有同样的染色质，为什么会形成形态各异、功能不同的各种细胞呢？原来，细胞在发生可识别的形态变化之前，就因受到约束而向特定方向分化，确定了其未来的发育命运。团队研究发现，细胞的命运受到细胞核内部的“信息中枢”染色质的状态控制。细胞染色质的开放（1）与关闭（0）状态总和，构成了决定细胞命运状态，这种情况就犹如计算机二进制的“密码串”，进而将细胞“锁”在了特定状态。
由于没有引入外源基因，该方法操作简便、诱导过程条件均匀、所有成分明确、标准化，将为干细胞应用提供安全、高效的制备方法，具有广阔市场应用前景。与此同时，为开辟药物诱导细胞命运转变提供了新方向，将极大推动干细胞及再生医学的发展，服务于我国的医疗与卫生事业。
打造属于这个时代的“中国团队”
在裴端卿办公室的书柜里，摆放着一幅标有“共产党员岗”的牌匾。办公桌右侧的墙上，则贴着一幅他自己用小楷工整抄写的《沁园春·雪》。在遇到科研难题的时候，他会一再背诵这首词，勉励自己和同事战胜困难，勇往直前。
裴端卿在生命科学道路上孜孜不倦的追求正在不断刷新历史。迄今为止，其代表性学术成果发表在《自然》、《自然-遗传学》、《细胞·干细胞》、《美国国家科学院学报》、美国《生物化学杂志》等国际期刊上，共计70多篇论文，引用达3000余次。
难能可贵的是，对于自己历尽艰辛所取得的这些科研成果，裴端卿从来不把它们当作“科研秘密”，他希望与尽可能多的人分享。多年来，裴端卿通过举办iPS技术培训班，至今已为我国培训了200多名技术骨干，推动了我国在该领域的发展。
“这10多年的工作如果还在美国一定做不出来。”裴端卿说。然而，更重要的成果还不是这些，而是他带出了一支70后、80后的青年科学家队伍。目前青年科学家已经成为研究院的学术中坚力量，裴端卿又开始深入许多大学选拔90后的苗子了。他和许多大学商量，让一些好苗子从大三就到研究院来学习工作，从根子上培养他们心无旁骛尽快成长为新一代科学家。
“科学已经不是一个人单枪匹马能够完成的事业，我们必须凝聚团队的力量去面对。在这一过程中，我们应当继承老一辈科学家的精神，也要汲取和借鉴世界先进经验，以开放的态度打造属于我们这个时代的‘中国团队’。”裴端卿说。
现在的裴端卿，更加注重锻炼身体，希望“跑一个全程马拉松”，因为只有拥有健康的体魄，才能为国家和社会做更多科研工作。“这是一个伟大的时代，我不想错过难得的机遇。”裴端卿说。
人物
裴端卿，研究员、博士生导师。长江学者、国家“863计划”生物医药领域专家。国家中长期科技发展纲要“生殖与发育”重大研究计划专家，国家基金委杰出青年。1984年毕业于华中农业大学，考入中美生物化学与分子生物学留学项目（CUSBEA 项目），1985年赴美留学，1991年获得美国宾夕法尼亚大学分子细胞与发育专业博士学位。1991年至2004年，先后在美国密西根大学做博士后研究，美国明尼苏达大学药理系任助理教授、副教授；2004年任中国科学院广州生物医药与健康研究院副院长，2008年6月起至今任院长。
长期从事细胞命运调控和转换研究，在诱导多能干细胞领域做出了系统与创新性工作；代表性学术成果发表在Nature，PNAS, JBC 等国际期刊上，共计70多篇论文，引用达3000余次；目前承担获国家自然科学基金重点项目，国家973项目，中科院知识创新基金多项；担任生物化学杂志（Journal of Biological Chemistry）编委，细胞研究杂志（Cell Research）副主编，亚太干细胞网络执委，广州干细胞与再生医学技术联盟理事长。2018年5月14日，入选欧洲分子生物学组织外籍成员。
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