故事講的是，1940年前後，中國西南大山深處有個清朝時候皇帝賜名長壽鎮的地方突然爆發了傳染病，地方官員派一名醫生【任達華】前去診治，在路上他遇到了一個奄奄一息的人，他把這人揹回鎮裡，但是鎮裡的人們不僅不幫忙救治，反而極力阻撓醫生施救，大家說這人有癌，讓趕緊揹走。
他解剖了這人的身體，發現所有器官都很健康，根本沒有生病跡象。於是他開始調查這人的真正死因。
【任達華】遇到了一個被鏈子鎖住的小孩兒，小孩兒給醫生講了這人生前的故事。
這個死去的人叫牛結實（黃渤飾），是一個外來人員，生性頑皮，小時候去一個人家裡偷肉，這家人的兒子為了防止被偷，將房子所有縫隙堵死，導致他爺爺奶奶煤氣中毒而死。這個小孩兒後來去學西醫，成了一名醫生“牛醫生”。圖2
牛結實長大成為了一個大家眼中的小流氓，經常小偷小摸，拿小販的肉賒賬，偷窺別人啪啪……大家用盡了各種懲罰措施還是拿他沒辦法。
有一次，牛結實在鎮裡舉行取聖水的儀式時跑到接聖水的井裡洗澡，被人們按照祖訓最嚴重的懲罰措施趕出鎮子，裝到麻袋裡扔到山下。
牛結實回來後也對之前趕走他的人進行了一系列惡作劇式的報復。比如，弄個馬蜂窩放人家門口，揭開人家房頂繼續偷窺。
鎮裡有個還差幾天時間就能破120歲長壽記錄的長者【老祖】就快壽終，老祖平常喜歡喝酒，但是，人們為了長壽鎮的名聲，為了破長壽記錄，十幾天前就不讓老人喝酒了，大家找了一個年輕的失語寡婦，從寡婦身上抽血給老人輸血以延長生存時間。
牛結實雖然頑皮，但是本質不壞，雖然大家都對他恨之入骨，但是老祖比較喜歡，倆人相處的挺不錯。牛結實帶了一壺酒偷偷看望老祖，希望老祖臨終快快樂樂。老祖喝了酒之後，便壽終正寢。
由於寡婦年輕漂亮，大家害怕鎮裡男人動心思，壞了規矩，在水葬老祖的時候，把寡婦跟老祖放在一起準備沉塘。
牛結實，鑽進水裡救出了寡婦，扛回自己所住的廟裡。他發現寡婦由於輸血過多導致貧血，便砸破自己的腦袋，給寡婦輸血。
人們認為是牛結實給老祖喝酒才導致老祖沒有堅持活過120歲這個門檻，經常聚眾追打牛結實。
牛結實給寡婦輸血被人們誤解成他們發生了男女關係，在大家的意識裡，寡婦跟男人發生關係是破壞了傳統，大家聚眾打罵寡婦。婦女們害怕牛結實讓寡婦懷孕，敗壞了鎮裡的名聲，便準備閹割牛結實。
女人們扒下牛結實褲子發現，哇，真大！都掩面，牛結實趁機反抗，大家一鬨而散。牛結實在反抗時抓住了一個婦女，因為她們給他打了催情藥，在藥物刺激下牛結實與女人強行發生了關係。
牛結實嚐到了那事兒的美妙，便與寡婦又發生了關係，寡婦也對牛結實產生了感情，寡婦懷上了牛結實的兒子。
與此同時，有幾個對牛結實有怨氣的人，各自採取措施，想弄死牛結實。比如經常被偷窺的油漆工鋸壞了山頂支撐大石頭的柱子，用繩子系在柱子上，想等牛結實下次偷窺時追到這裡拉繩子弄斷柱子壓死牛結實。肉店老闆給肉裡注射毒藥，準備毒死牛結實。
但是這幾個計劃都陰差陽錯被牛結實躲了過去。
牛結實從獸醫那裡借來催情藥給馬兒使用，馬兒在鎮裡水源旁邊產仔，帶有催情藥的羊水流入大家飲水的小溪，人們喝了含有催情成分的水，在茶館發生了集體不可描述的事情。
不可描述的事情過後，鎮里人們思想和行為發生了變化
比如大白天翻進別人家裡偷情，有人因為媳婦跟別人發生關係了打架……
獸醫以為是牛結實把催情藥倒進了水裡，大家也是這麼認為。鎮長看到傳統禮規破壞，鎮子亂成一團糟大為震驚，在幾個跟牛結實有積怨的人的攛掇下，終於對牛結實動了殺心，大家請回了離鄉十幾年的牛醫生，出謀劃策。
於是，人們便開始了一場對牛結實的高明謀殺。
每個人見了牛結實都跟他說，你臉色不對勁兒，你是不是生病了，你頭髮都變綠了這是得病先兆，大家搶著幫牛結實拎東西，找小孩跟牛結實掰手腕通過作弊的方法贏了牛結實，刺激他說你力氣衰弱的連小孩都比不上了……，大家使用各種語言和方法使牛結實認為，自己得病了。
牛結實最初不信，但是當所有人都把他當做病人來看待，慌忙躲避時，他內心開始半信半疑了。
大家編織虛假習俗和諺語誤導牛結實淋雨，致其感冒，同時用各種消極謊言使得牛結實相信自己得了重病，最後牛醫生用一個假的透視片子讓牛結實終於確信自己得了絕症，為時不多。
此地流行水葬，牛結實開始為自己準備臨棺材（小船）的時候，那個小孩兒再一次告訴了他所有真相，牛結實從小孩那裡還得知一個使他震驚的消息：大家要殺他未出生的兒子。
牛結實砸壞了作弊欺騙他掰手腕的那個房子，來到牛醫生家裡找到了自己真正的透視光片，發現自己確實沒病，她回到寡婦那裡，寡婦知道人們要對牛結實和孩子下手，但她希望牛結實活著，讓牛結實走。
牛結實不想失去孩子，最終選擇自己離開。他歸還了之前拿過的所有東西，跟大家認錯，跪地磕頭希望饒過孩子。
最後牛結實絕食而死。
人們把寡婦和孩子送到山上一個小屋看管起來。
牛醫生剛好買到了那塊注射了毒藥的肉，吃完毒發身亡。
而那個被用來欺騙牛結實的癌症透視光片，實際上是鎮長的，鎮長臨死前，從【任達華】這裡得知，之前那幾個跟牛結實有私怨的人給他描述，牛結實跟寡婦偷情，把催情藥倒進水源致使大家亂交而動了殺心的事，有可能是誤會了牛結實。
鎮長出殯，大家喊桑時，引發了共振，山頂大石壓斷被鋸壞的柱子滾下山來，摧毀了這個小鎮。
寡婦因在山頂待著，躲過一劫，離開了小鎮。
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