肺癌的非小細胞肺腺癌比較常見的基因突變是 EGFR基因 ，該基因的兩個比較常見的突變是19外顯子非移碼缺失突變，以及21外顯子的L858R點突變，對於這兩個突變的病人，使用靶向藥物治療是有效的。
這兩個突變之外的突變類型叫罕見突變，包含G719X、L861Q和S768I這些，使用靶向藥物也有一定的效果。
但是對於EGFR基因的20外顯子插入突變，則使用一代和二代靶向藥物的效果就不好了。
只有少部分20外顯子插入管突變，如A763_Y764insFQEA對一代或二代靶向藥物敏感，其他的20外顯子插入突變類型都對靶向藥物治療幾乎無應答。
關於這個突變，我們一起來看下面幾個問題：
1） EGFR基因的20外顯子是否是激活突變，這個突變頻率是多少？
2） 檢測出EGFR基因20外顯子插入突變，使用靶向藥物究竟是否有效果？
3） 存在EGFR基因20外顯子插入突變的患者，腫瘤突變負荷TMB是否高？
4） EGFR基因的20外顯子插入突變都是一些什麼類型，插入的位點和插入的形式。
之前癌度就給大家介紹過這個基因突變類型，不過都是大樣本研究數據。
今天我們編譯的文獻檢測了14483個非小細胞肺癌樣本，檢測的基因數是236個基因或315個基因。
在14483個非小細胞肺癌中，確定了2251個EGFR基因突變，其中鑑定出了263個病人是EGFR基因的20外顯子插入突變，佔EGFR基因所有突變的12%，佔所有非小細胞肺癌突變的比例是1.8%。EGFR基因的20外顯子插入突變主要是在肺腺癌中，其中肺肉瘤樣癌也發現有該突變。
EGFR基因20外顯子插入突變的形式有64種，最常見的是D770_N771>ASVDN（佔比21%），其次是N771_P772>SVDNP（佔比為20%），EGFR基因擴增的比例約為22%。
與EGFR基因20外顯子經常一起發生突變的基因是TP53基因，佔比約為56%，其次是CDKN2A基因，佔比為22%。CDKN2B、NKX2-1和RB1基因也經常與EGFR基因的20外顯子插入突變共同發生。
但是其他肺癌驅動性基因突變如ALK、ROS1或MET幾乎沒有與EGFR基因的20外顯子突變共同發生，也就是一般而言腫瘤只需要一個驅動性突變也就足夠了。
檢測的這些肺癌病人樣本中，對腫瘤突變負荷（TMB）也進行了分析，發現EGFR基因的20外顯子插入突變的腫瘤突變負荷較低，平均只為4.3個突變/兆鹼基。
只有0.7%的病人是高TMB（大於20個突變/兆鹼基）。也就是說這部分病人如果基於TMB來評判PD-1治療的效果，可能不是PD-1治療的優勢受益的人群。
在這些病人中，有5個病人使用了第一代或第二代EGFR靶向藥物，如易瑞沙，特羅凱或阿法替尼。但是從臨床效果評估沒有病人對靶向藥物產生應答，也就是都可以認為是無效的。
儘管EGFR基因的20外顯子插入突變是一種激活突變，但是由於突變導致的獨特的蛋白變異結構，通常對第一代和第二代EGFR靶向藥物沒有治療應答。僅有EGFR基因A763_Y764insFQEA突變對靶向藥物有治療應答。
當然本文發現有64多種插入突變類型，不同的插入位點及不同的插入片段都影響了對靶向治療的應答情況，A763_Y764insFQEA突變所佔的比例並不是特別高，只佔所有EGFR基因20外顯子插入突變的6%，這個需要請大家對照基因檢測報告結果仔細核對。
幾種正在研發的靶向藥物，如EGF816，AP32788，奧希替尼和潑齊替尼（poziotinib）顯示出對EGFR基因的20外顯子插入突變具有效果。在早期臨床試驗中的11個患者中，潑齊替尼（poziotinib）顯示出好的臨床效果，總有效率為64%。
需要注意的是由於EGFR基因的20外顯子插入突變是一類突變，而不是一個，因此並沒有任何一種藥物能控制以上所有突變，因此進行基因檢測，明確插入突變的位置和類型是非常必要的，基於數據分析和前沿進展選擇合適的藥物治療。
這篇文獻癌度就給大家解析到這裡，通過目前最大的樣本數據分析，發現EGFR基因的20外顯子插入突變是一類突變，而不是一種突變。基於突變的類型和臨床研究數據才能推薦藥物。
這部分病人的TMB往往較低，預示PD-1單藥治療的有效率不是很高，這部分病人可以期待從後面新研發的靶向藥物中獲得受益。
關於這篇文章的引用文獻，您可以關注癌度回覆關鍵詞20180716獲得。
參考文獻：
Riess JW, et al., Diverse EGFR Exon 20 Insertions and Co-Occurring Molecular Alterations Identified by Comprehensive Genomic Profiling of
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