——根據張明徽《腫瘤大講堂》講稿整理
說到對付腫瘤的武器，我們最先想到的就是手術、放療和化療這三種主流治療手段，除了這些，近幾年來腫瘤免疫治療被寄予了厚望。免疫治療是一種複雜的醫療技術。免疫治療可以分為三大類：如細胞因子藥物、抗體藥物、細胞治療。那麼火爆的CAR-T和PD-1是如何殺滅腫瘤的呢？我們常常聽說的“細胞因子風暴”，這究竟是一種什麼樣的“風暴”呢？帶著這個問題，我們就來說說免疫治療具體方法吧。
在我們人體中很多正常的細胞都會有突變的可能，即變成癌細胞的可能。但是我們大多數人是不會產生癌細胞，是因為我們每個人健全的免疫系統對腫瘤的監控非常有力，能及時發現病變的癌細胞，並及時將它們清除。
但是，有些人免疫系統天生有一些缺陷，使得免疫力相對較低，這時候狡猾的腫瘤細胞就會趁機鑽過免疫系統的漏洞，並且隨著時間的延長逐步發展壯大。當這些腫瘤細胞長成較大的腫瘤組織時會產生一些對免疫系統很強的抑制性物質，如腫瘤標誌物等，這些物質則會造成免疫力的進一步降低，讓腫瘤繼續發展壯大起來。
腫瘤一旦形成，患者的免疫力即抗腫瘤的能力下降，而免疫治療就是幫助患者把自身免疫漏洞想辦法給堵上，這樣就可以對腫瘤形成阻擋，這就是免疫治療的基本理念。
2.1細胞因子藥物
細胞因子就是免疫細胞活化以後產生的一些有效的成分。這些成分能夠在免疫系統中起到活化免疫細胞的作用，例如我們在臨床上用的白細胞介素-2 、γ-干擾素還有胸腺肽都屬於這一類物質——通過製藥的工藝純化製造出成品給腫瘤患者使用。但是這些細胞因子類藥物半衰期都非常短，所以到目前為止這些藥物並沒有形成治療腫瘤的主力軍。
2.2 抗體藥物
第二類免疫治療的方法就是抗體藥物。治療腫瘤的抗體藥物有很多種如治療B細胞淋巴瘤的美羅華，治療結腸癌的貝伐單抗……它們是通過識別腫瘤上相對特異標誌，進而激活免疫系統中的殺傷性細胞或者補體把腫瘤直接消滅。這是絕大多數抗體藥物治療腫瘤的原理。
近期最熱門的抗腫瘤明星藥PD-1抗體也屬於抗體藥物。PD-1的抗體和其他抗體藥物作用機理完全不一樣。狡猾的腫瘤君會通過產生一些抑制性物質來麻痺免疫系統，甚至有一些腫瘤還會有特殊武器，它的細胞膜上有一種能夠抵抗免疫細胞的分子叫PDL-1，腫瘤會通過PDL-1逐步誘導殺傷性細胞表達叫PD-1的分子，兩者一旦結合就啟動免疫細胞的自殺機制，讓其失去了對腫瘤的攻擊力。這就好比汽車上的剎車，簡單來說就是腫瘤細胞用PDL-1踩PD-1的剎車。
因此，科學家發明的PD-1的抗體結合到免疫細胞的PD-1抗體上，就相當於給剎車鬆綁了，這時殺傷性淋巴細胞就會重新獲得對腫瘤的殺傷力，這是PD-1在治療腫瘤的機理上是一個大的不同。
大多數的免疫治療臨床上的副作用還是比較小的，但是PD-1相對特殊，因為它是將PD-1抗體注射到人體激活的帶有PD-1的殺傷性免疫細胞，對於它的可控性就會相對弱一些。所以PD-1治療一旦有效，那麼患者體內的免疫系統被激活後就會釋放大量的細胞因子，這個時候就會產生“細胞因子風暴”，所謂細胞因子風暴，其實就是一種猛烈的免疫反應或者說是炎症反應。
免疫系統過度激活，免疫細胞跑去與癌細胞激烈交火，細胞因子就是免疫細胞發射的子彈之一，本來控制在一定範圍內，恰好把癌細胞殺滅，又不傷及平民。但是如果戰鬥太劇烈了，火光沖天，流彈橫飛，就有可能把平民的房子燒了，把無辜的難民打死了，甚至傷及自己的友軍。這就是細胞因子風暴，這裡面最重要的細胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干擾素α等。所以說在PD-1的使用過程中，我們要想辦法來控制這種免疫激活引起的“細胞因子風暴”。當然，接受PD-1抑制劑治療的病友發生細胞因子風暴，還是比較少見的。
免疫治療第三類就是細胞治療。在我們人體當中有很多種抗腫瘤的細胞成分，現在臨床上免疫細胞治療技術歷經了三十幾年的發展，發明了很多免疫細胞治療技術，像早期的LAK細胞（淋巴因子激活的殺傷細胞），TIL細胞（腫瘤浸潤性淋巴細胞），以及之前國內比較盛行的CIK細胞（細胞因子誘導的殺傷性細胞）。除了CIK細胞治療，還有DC細胞治療、NKT細胞治療，這些治療方法大同小異，都是通過把患者或健康人血液中有效的淋巴細胞分離出來，再通過不同的營養物質讓其有效抗腫瘤成分不斷的發展壯大到一定的數量後，將它收集回輸給患者，所以又叫免疫細胞過繼回輸。
近兩年還有一個非常熱門的細胞治療的方法叫CAR-T技術，簡單來說它就是一個人工製造的殺傷性細胞。我們知道細胞殺傷的時候，它要能夠找到腫瘤的靶標，但在人體的免疫系統當中能夠精確識別腫瘤的這種靶細胞還是非常少的，所以科學家就考慮能不能給這些殺傷細胞裝上一雙眼睛、裝上一根天線讓它更準確識別腫瘤細胞，這樣提高了殺傷的準確性和效率都。於是，科學家們把能夠識別B細胞的抗體或者是TCR基因的蛋白裝到殺傷性細胞上來治療難治型的淋巴瘤，並且通過臨床試驗大獲成功，所以CAR-T技術目前成為細胞治療的一個很重要的分支。
但CAR-T治療的細胞因子風暴比較常見。國外的臨床試驗表明，白血病、淋巴瘤患者接受CAR-T治療，幾乎100%會發生某種程度的細胞因子風暴，其中20%左右的患者發生嚴重的甚至偶爾致命的細胞因子風暴。
總之，免疫療法就是利用人體自身的免疫系統對付腫瘤，而不是直接殺死腫瘤細胞。但目前，對於中晚期或難治性腫瘤來說，生存期仍是一個難以突破的瓶頸，免疫治療儘管很多尚在研發階段，但無疑給腫瘤患者開闢了一條新的道路。
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