這些年的晚期肺癌治療天氣幾乎一年一變，新藥年年有，近年特別多。發表的報道也盡是些“重磅”、“碾壓”、“完勝”的字眼，所以我們的肺癌晚期治療真的已經發展得如此爐火純青了麼？

我的父輩大都經歷過“自然災害”。在那缺衣少食的年代，對於每天只能吃糠咽菜的人們而言，能喝上白粥吃上白麵饅頭都是一件幸福的事情。

當然，隨著改革開放這麼多年，“苦日子”一去不復返，我們再也不用經歷那些上一輩們的“苦難”。

癌症治療受益於經濟發展，也有了類似的發展路徑。如晚期的肺癌，從原來傳統的化療開始，有了靶向治療，近兩年又有了免疫治療。

提到肺癌，不得不提基因突變。對於有突變的患者，他們彷彿就是那部分“先富起來的人”，十年前就能早早選擇不用化療的“苦日子”。但對於沒有突變的患友而言，似乎還在經歷“自然災害”，一路化療到底。

但現在，沒有突變的患者的“好日子”也要來了，只不過他們不走靶向的道路，而是免疫治療，它在相當一部分患者中有效率高，有效時間長且副作用小，如：

●Nivolumab（納武單抗，商品名：Opdivo）

●帕博利珠單抗（Pembrolizumab，商品名：Keytruda）

●阿特珠單抗（Atezolizumab，商品名：Tecentriq）

這些藥物剛上市時，主要用於化療失敗後的治療。但問題來了，既然用了能過上“好日子”，為啥不在一開始就用？如果用著用著耐藥了，再過回老日子也行啊。其實醫生們也是這麼想的，但是過程要比想象的艱辛許多。

這裡面最需要證明的一件事情就是：用免疫治療比原先的老辦法治療，腫瘤控制效果更好、生活質量更高、生存時間也更長。

一開始研究人員就發現，並不是每個人先用好藥效果就更好。所以他們抱著“先讓一部份人富起來”的想法，找到那些先用免疫治療可能更有效的患者。

好在確實已經有一部分患友證明，先“吃肉”確實可能比先“喝粥”活得更好更久，效果甚至媲美有突變人群的靶向藥，再也不用羨慕有突變的那些人。

在講這些療法之前，請務必記住兩串字母：PD-L1，TMB（腫瘤突變負荷），也就是我們開頭圖上的兩個重要分叉口。

先過上“好日子”的患友路線分兩大條：

●在美國已經被FDA（食品藥物監督管理局）批准可以正規使用的路線；

●目前非常有潛力，未來可能會被批准的路線。

他們已經先”富“起來了！

●你的PD-L1表達≥50%麼？—— 單藥免疫

目前只有一種藥，帕博利珠單抗（Pembrolizumab，以下檢查“Pembro”），被證明，在一群特殊的無突變非小細胞肺癌患者中（大約佔20-30%的無突變患者），一線治療優於傳統化療。

這部分患者的腫瘤細胞有個特殊標記，就是PD-L1，患者的腫瘤細胞攜帶這個PD-L1的比例非常高，超過一半以上（PD-L1表達≥50%）。從而上腫瘤細胞成了Pembro的最佳治療“靶子”。

一項3期的臨床研究（KEYNOTE-024研究）發現，在腫瘤細胞檢測PD-L1表達≥50%的305名患者中，先用Pembro的患者（154名）與傳統含鉑化療方案（如卡鉑/順鉑+培美曲塞等）（151名）相比，腫瘤可以維持不進展控制的時間（無進展生存期/PFS）平均達10.3個月，而化療組為6個月。

進一步分析總的生存時間，先用免疫組的患者總生存時間（OS）平均達到30.0個月，是化療組的14.4個月的2倍多。

值得說明的一點，在化療組的151名患者中，在化療進展後，有82名（一半以上）選擇Pembro免疫治療作為二線，還有患者選擇了其它PD-1藥物治療。但最終化療組的患者，總的生存時間仍然未能超過先Pembro免疫治療組。

也因此，在2016年美國FDA就批准了這個一線治療方案用於腫瘤細胞PD-L1表達率≥50%的患者。這些患者算是名副其實的“先富起來的”那一批了。

●非鱗癌患者——免疫聯化療

目前仍然只有一種免疫藥——Pembro，可以名正言順聯合化療一起用。

畢竟“吃肉”只能讓一小部分人先好上了，那麼肉和麵糊糊一起，會不會也能更好？

一項2期臨床研究（KEYNOTE-021 G隊列）中，60名接受Pembro聯合化療（培美曲塞+卡鉑）治療，63名患者接受的僅化療治療。

根據今年ASCO最新公佈的結果顯示，聯合組的腫瘤控制無進展時間中位達到驚人的2年（24個月），但化療組控制的平均時間僅在9.3個月。

在免疫聯合化療組的生存期方面，目前統由於隨訪時間不足，但是平均的生存期肯定超過2年（今年最新的ASCO會議摘要顯示，在2年期隨訪時，有67%的患者仍然存活）。對照化療組患者總生存期平均為21.1個月。

副作用方面，研究顯示並沒有因為Pembro的加入導致副作用的大幅增加，患者可以耐受。

這個結果也讓美國FDA很快在2017年加速批准了這個方案在非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者的一線方案中。

但事情有了些變化。

今年的ASCO會議摘要中，一項更多患者參與的3期研究結果也將公佈（KEYNOTE-189），共有616名患者參與，其中410名患者接受的免疫聯合化療治療，206名患者接受化療治療。

前期在權威《新英格蘭醫學雜誌》上發表的結果顯示，一線免疫聯合化療組的患者無論的是腫瘤緩解率（ORR：47.6% vs 18.9%）還是無進展生存期（PFS：8.8個月 vs 4.9個月）方面都具有明顯優勢，但是！

這個結果比較尷尬的一點是，儘管免疫治療聯化療顯示優勢明顯，可是數字上看，這個8.8個月的控制時間與此前研究中20個月的時間差得可不是一點點。

化療組的患者4.9個月的控制時間也顯得有點淒涼。關於這點，研究者的解釋說，這個數字跟以前一些研究比也不差很多呀！因為很多患者剛好在統計截止時達到平臺期，可能在生存時間上，這個數字會有些提升。

無論如何，這個適應症對於PD-L1表達滿足不了50%標準的非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者們，有了一線用免疫來延長生存時間的可能。

那剩下的那些人怎麼辦呢？鱗癌的患者呢？PD-L1沒有那麼高的那些呢？TMB又是咋回事？

這些可能留給下一個“5年計劃”來解釋。

“下一個五年計劃”

●PD-L1正好卡在1%-49%之間？單藥免疫行不行？

既然單藥Pembro已經征服了PD-L1表達≥50%的腫瘤，沒有理由不征服更多。

今年的ASCO大會上，Pembro的廠家已經提前放出風聲，說咱這個單藥Pembro一線方案治療PD-L1表達≥1%的晚期非小細胞肺癌，好過化療！而且參與這個研究的患者，有部分還來自國內廣東省肺癌研究所、廣東省人民醫院和廣東醫學科學院。

但是，最終結果很意味深長。

這項臨床試驗最終有1274名患者參與，平均分為兩組。患者的腫瘤細胞PD-L1表達水平在1%-100%不等（PD-L1≥50%的患者比例在Pembro組和化療組分別為46.9% 和47.1%）。

結果顯示，在這些患者中，接受Pembro單藥治療的患者中位總生存期延長4.6個月（16.7個月 vs 12.1個月），對治療起效的患者比例在兩組患者都不高，幾乎沒有太大差異（ORR 27.3% vs 26.5）。

而當單獨對PD-L1在1%-49%之間的這部分患者進行分析發現，這部分患者接受Pembro單藥治療與化療相比，似乎生存期延長很有限（OS：13.4 個月vs 12.1個月）。

但對於PD-L1≥50%的患者來說，OS對比：20.0個月 vs 12.2個月，ORR：39.5% vs 32.0%，看起來是所謂的優勢 是“好學生”在拉高成績。

這個結果似乎在提示，對於PD-L1表達在1%-49%之間的患者而言，一線單藥使用Pembro還缺乏證據。當然，從另外一個角度看，最開始使用免疫治療，至少生存期被縮短的可能性會小些，而且嚴重副作用少，治療起來可能更容易被接受。

●鱗狀細胞非小細胞肺癌——免疫+化療

鱗癌的方案也來啦！

針對肺鱗癌，PD-L1表達又不高患者們，目前有初步結果的方案有兩個：

1. 藥物組合：Pembro+化療（卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇）
2. 藥物組合： Atezolizumab (商品名：Tecentriq，以下簡稱“Atezo”) +化療（卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇）

這兩個研究中，其實化療藥物都一樣，不一樣的是免疫藥物，一個是PD-1抑制劑（Pembro)，一個是PD-L1抑制劑（Atezo）。

組合1是來自KEYNOTE-407的3期臨床研究。這次ASCO大會公佈了一箇中期的407名患者的結果，其中278名患者接受Pembro+化療，281名患者接受化療治療。

從腫瘤縮小緩解的情況看，聯合組明顯有優勢（ORR：58.4% vs 35.0%），在生存期對比上，Pembro聯合化療延長4.6個月的生存期（15.9個月vs 11.3個月）。

比較奇怪的數據是，在3級以上的不良反應（就是比較嚴重的不良反應）發生率上，免疫聯合化療組發生率更低（64.4% vs 74.5%）！加了一個藥，嚴重副作用反而少了。

組合2是來自代號IMpower131的3期臨床研究。 結果顯示， 接受Atezo聯合化療治療的患者（n=343，接受Atezo+卡鉑+白蛋白紫杉醇）與單化療的患者（n=340，接受卡鉑+白蛋白紫杉醇治療）相比，疾病惡化或死亡風險降低約29%（ORR：49% vs 41%，PFS：6.3 個月vs 5.6個月，OS：14.0 個月vs 13.9 個月）。

僅延長0.1個月生存期的結果，還是挺尷尬的。

●非鱗非小細胞肺癌的另一選擇——免疫+靶向+化療

這個一線方案出動了更多的武器，分別是Atezo+貝伐單抗（安維汀）+化療（卡鉑+紫杉醇）。貝伐單抗是一個血管靶向的藥物，這種四藥聯合的土豪方案，算是一次性把“好東西”上齊活了。

今年ASCO會議上及最新《新英格蘭醫學雜誌》上報道的最新分析結果顯示（IMpower150），在聯合方案（356名）與單化療（336名）患者的效果對比中，兩組無基因突變患者接受ABCP方案治療，與BCP方案（無Atezo）相比，生存時間有明顯的延長（19.2個月 vs 14.7個月）。

不過這個研究中，針對非鱗非小細胞肺癌用卡鉑+白蛋白紫杉醇的化療，也跟通常醫生推薦的鉑類+培美曲塞的化療有些不同，選擇這樣的化療方案感覺讓患者陷入為難，到底用紫杉醇還是培美曲塞？或許只能由未來更多的臨床試驗結果出來之後才知道。

另闢蹊徑，TMB ≥10 Muts/Mb

如果PD-L1表達又低（＜1%），又不想化療怎麼辦？

PD-1抑制劑Nivolumab（以下簡稱“Nivo”）用到了另一個雙免疫方案，Nivo+Ipi（Ipilimumab，伊匹單抗，商品名：Yervoy）。

這個方案本是用在黑色素瘤很有效的方案，在Nivolumab單藥一線治療肺癌的臨床試驗結果顯示失敗以後，仍不放棄，TMB＞10個突變/Mb是它們尋找的新突破點。

一項3期研究（CHECKMATE-227）顯示有444名患者的腫瘤經過檢測符合TMB≥10個突變/Mb的標準。

其中，139名患者接受Nivo+Ipi組合方案，160名患者接受標準化療治療。初步的結果顯示雙免疫療法的平均腫瘤控制時間（mPFS：7.2個月 vs 5.5個月）和腫瘤緩解比例（ORR： 45.3% vs 26.9%）都更好。

但是，不管是化療還是免疫的腫瘤控制時間都很短，而且雙免疫聯合方案的不良反應發生率與化療也比較接近（3級以上不良反應發生率：31.2% vs 36.1%）。

此次2018ASCO年會上，對這一試驗進行了補充，有一組PD-L1表達＜1%的患者，共550名。

他們分為3組，分別接受：

Nivo+化療（n=177）

Nivo+Ipi（n=187）

單純化療（n=186）

結果3種方案比較下，Nivo+化療方案腫瘤緩解率更高（36.7% vs 25.1% vs 23.1%）。尤其是TMB較高（≥10個muts/Mb）的患者，Nivo聯合化療的緩解率接近化療的3倍（60.5% vs 36.8% vs 20.8%）。

不過目前單從腫瘤控制時間來看（5.6個月vs 4.4個月 vs 4.7個月），目前Nivo聯合化療還缺長期延長生存的證據。但無論如何，對於PD-L1表達＜1%的患者而言，又可能有了一個免疫聯合方案選擇，尤其是腫瘤有高突變負荷（TMB）的情況下，未來可能不用羨慕PD-L1≥50%的那些患者的療效了。

講了那麼多種方案，根據不同情況的治療方案總結的數據如下圖：

總結起來：未來肺癌的一線治療，註定會有免疫治療的名字。但問題是選擇①免疫單藥的“最輕鬆”療程、②免疫聯合化療，或是③雙免疫治療，還需要更多的研究數據來支持。

就目前而言，化療可能仍將是大多數患友們腫瘤控制的“基礎保障”，黎明就快到了，無突變並不一定意味著生存期就不如靶向治療的患者，“共同富裕的好日子”就快到來了。

閱讀更多 腫瘤知道 的文章

關鍵字: 靶向 腫瘤 癌症