初次抗抑鬱藥治療後，約2/3抑鬱患者症狀未能得到有效緩解。另外，還有部分患者因無法耐受的副反應、經濟狀況以及個人偏好等因素無法繼續原藥治療。因此，換用抗抑鬱藥是臨床上非常普遍的現象。
當選用的第一種抗抑鬱藥無應答時，與聯合應用兩種抗抑鬱藥相比，換藥更為合適。但換藥應慎重考慮，必須確保已給予足療程的原藥治療後仍無效。
更換抗抑鬱藥的最佳時機
換用抗抑鬱藥應選擇合適的時機，過早換藥可能會失去原有抗抑鬱藥的療效，換藥太晚則意味著長時間無效治療，不僅讓患者承受痛苦，還有可能錯過最佳治療時間。然而到目前為止，關於初次抗抑鬱藥治療多久後仍無應答可判定為無效這一問題尚未達成共識。
由於抗抑鬱藥具有延遲起效的特點，傳統觀點認為初次治療後至少需要8-12 周才能準確預測最終治療效果。英國抑鬱症治療指南推薦初始抗抑鬱藥治療至少應持續4周，4周後評估療效，有應答者繼續原藥治療，無應答者再治療2-4周。6-8周後再次評估，若有應答則繼續治療，沒有應答的患者應考慮換用抗抑鬱藥。
但是在臨床實踐中，當患者服藥2-4周後病情未見明顯好轉時，通常認為該藥“無效”，服藥依從性大大降低。最近的證據也表明治療2周後症狀仍未見明顯改善就可預測最終治療無效，僅有約1/5的患者治療8周後才出現應答。因此，根據早期評估結果儘快調整治療方案對患者更為有益。因此，初次抗抑鬱藥治療2-4周後症狀無明顯改善時即可考慮進行換用新的抗抑鬱藥。
另外，換藥的時機還要根據疾病和患者的因素，如症狀嚴重程度、副反應、軀體狀況變化、患者偏好等，進行個體化的選擇。如果出現不可耐受的副反應或患者主動要求，應儘早換藥。
更換抗抑鬱藥的策略
換藥策略主要包括停藥清洗後換藥、加藥後再減藥、交叉換藥、直接換藥4種方法，每種方法都有各自的優缺點，臨床上需要根據實際情況選擇合適的方法。
停藥清洗後換藥
停藥清洗後換藥即逐漸減少原有抗抑鬱藥的 劑量至停藥，經過藥物洗脫期將體內藥物清除，再 從推薦起始劑量開始給予新的抗抑鬱藥。體內藥物完全清除需約相當於5個半衰期的時間，患者將長期暴露於非治療狀態，病情不能得到有效控制，甚至會惡化。
為了減少這種風險，可將藥物清洗縮短在2-4d內，低劑量開始新的藥物。這是最保守的換藥策略，出現戒斷症狀、藥物相互作用的風險最低，但因其換藥時間過長通常不被患者接受。
加藥後再減藥
為了有效控制病情，有些醫師換藥之初原有藥物劑量不變，先合併一種新的抗抑鬱藥，即同時服用兩種抗抑鬱藥，當新藥達到最佳治療量後再逐漸減少初始藥物。該方法適合病情較重的患者，可以保持初始藥物的療效，避免發生病情惡化。缺點是會出現更多的不良反應和嚴重的藥物相互作用。
交叉換藥
交叉換藥，就是在原有抗抑鬱藥物逐漸減量的同時給予新的抗抑鬱藥，第二種抗抑鬱藥的起始劑量宜低，且應緩慢加量，當原有藥物完全停用後再將新藥加至較高治療量。交叉換藥法綜合了以上兩種換藥方法的優缺點，可普遍應用。
直接換藥
直接換藥即原有藥物立即被停用，新的藥物直接以治療量開始服用。這種方法快速且簡單，出現戒斷症狀及藥物相互作用的風險最高，只能在特定情況下使用，如從西酞普蘭換為艾司西酞普蘭，從一個短半衰期的SSRI換為另一個SSRI，以及TCAs的類內切換。
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