在肺癌病人實際治療過程中，一直採取的治療措施是先使用一代靶向藥物，然後再根據基因變異情況使用新一代的靶向藥物 ，這個也被稱之為靶向藥物的“順序給藥治療”。
但是，這種治療理念逐漸地被懷疑，因為如果 直接使用新一代靶向藥物，患者有可能獲得更長的無進展生存時間，更低的毒性，以及對腦病灶的控制，因此也有不少專家呼籲直接在一線就開始使用新一代靶向藥物。
目前，支持這兩派的人都聲稱有臨床試驗證據，那麼究竟哪種方式好？
昨天剛剛發佈自然雜誌子刊的一篇綜述回顧了目前研究數據，做出了總結。癌度為大家編譯了這篇文章，帶大家一起走進這個肺癌靶向藥物使用次序的辯論世界：
首先說明，文獻中的數據主要針對的是肺癌中最主流的兩個靶向藥物集群：
一個是針對EGFR基因的靶向藥物，如易瑞沙、特羅凱和泰瑞沙；
另一個是針對ALK基因的靶向藥物，如克唑替尼、艾樂替尼和勞拉替尼。
EGFR第一代藥物是易瑞沙、特羅凱和凱美納，第二代藥物是阿法替尼和達克替尼。
當病人使用第一代靶向藥物的時候，會有50%的概率出現EGFR基因的T790M突變，使用第三代藥物泰瑞沙（也稱奧希替尼）治療。
如上圖所示，當第三代靶向藥物耐藥的時候，根據是否有C797S以及與T790M的構型來選擇聯合靶向治療，或者化療。
總體上EGFR靶點的靶向藥物多，而且在不同的治療時節都有很多選擇和方式，在決定選擇哪一種治療策略的時候，需要結合病理分型和基因檢測。
ALK的第一代藥物是克唑替尼 ，但是耐藥基因突變譜比較複雜，可能會涉及多個ALK基因位點，這個比例佔到了56%，ALK的二代藥物包含艾樂替尼、色瑞替尼、布格替尼（AP26113）、勞拉替尼（3922）。
相比EGFR靶點，ALK靶點的耐藥機制更為複雜，而且ALK靶點的靶向藥物往往比較貴。
因此在選擇藥物的時候應該有所抉擇，最好結合病理分型和基因檢測的結果來進行確定。
沒有較好治療策略的時候，可以試著參加臨床試驗或者進行化療。
靶向藥物用藥順序怎麼選？
注意本文的下一代的靶向藥物，對於EGFR靶點是指泰瑞沙，對於ALK靶點是指艾樂替尼、色瑞替尼、布格替尼和勞拉替尼。
我們先來看一下EGFR靶點不同靶向藥物，在無進展生存時間這個維度的數值比較情況，很多臨床試驗給了我們一些參考和啟示。
如上圖所示，對於EGFR靶點，如果是先是一代，病人足夠幸運是T790M突變陽性，然後再使用三代EGFR靶點藥物，則無進展生存時間是最長的。
而且大家注意到一線使用達克替尼的PFS是14.7個月，如果加上二線泰瑞沙的10.1個月，那就是24.8個月，這自然是比一線使用泰瑞沙實惠。
這裡所有的可能性是病人一代靶向藥物耐藥之後，要是存在T790M突變才可以。
圍繞EGFR靶點，估計是否一線直接使用泰瑞沙，還需要繼續爭論一段時間。
之前有專家呼籲直接用新一代靶向藥物，這不僅僅是提現在無進展生存時間PFS的相加的數目上，還會表現在新一代靶向藥物對腦病灶的控制能力，以及對生活質量的改善。
以ALK基因突變為例，有22-23%的ALK突變的肺癌病人在診斷的時候就已經有了中樞神經系統轉移，在使用第一代ALK靶向藥物克唑替尼的時候這個比例增加到了45-70%，而新一代的ALK靶向藥物如色瑞替尼、艾樂替尼的腦部病灶控制活性就好很多，使用色瑞替尼的病人有45%的病人有腦部病灶應答，艾樂替尼的病人則是64%有腦部病灶的應答。
標準劑量的布格替尼（AP26113）的腦部應答率達到了67%，腦部病灶中位無進展生存時間PFS達到了18.4個月。
而且如果病人使用過2種以上ALK靶向藥物且腦部病情進展後，使用三代ALK藥物勞拉替尼又可以獲得42%的控制，勞拉替尼的腦脊液的滲透率可以達到75%。
也就是對於ALK突變的病人，直接使用新一代靶向藥物，可能更好地可以控制腦部病灶的進展，可以改善生活質量。這就不單單是把PFS相加起來的數目問題了。
如上圖所示，上面這個ALK靶點的靶向藥物的臨床試驗表明，其實在一線使用克唑替尼似乎不是很有優勢，而且克唑替尼對腦部病灶的控制較弱。
而如果再一線使用艾樂替尼、色瑞替尼則病人獲益應該是最好的。
從上圖來看，二線使用布格替尼的效果似乎優於艾樂替尼，但目前還沒有布格替尼一線治療ALK突變病人的治療數據，而且最重要的是二代ALK藥物對腦病灶的控制能力都不錯，這對於病人的生活質量是影響很大的。
一個比較明顯的加減法題目，病人一線使用克唑替尼，二線使用色瑞替尼的無進展生存時間總和是16.3個月，而一線使用色瑞替尼的PFS是16.6個月。
如果病人一線使用克唑替尼，二線使用艾樂替尼的PFS總和為10.9個月加9.6個月，總和為20.5個月，但是一線使用艾樂替尼的PFS是25.7個月。
也就是先用克唑替尼一線，再用其他二線ALK藥物的PFS上是不利的。
結合腦部病灶的控制能力，這些也說明了為何臨床專家在呼籲一線使用新一代ALK靶向藥物。當然價格也是一個因素，賣的便宜點估計就好了。
結語
最後總結一下本文的重點：
1. 目前圍繞肺癌EGFR和ALK靶點的最佳靶向治療策略仍然存在爭議。
即一代藥物耐藥後使用新一代靶向藥物（順序治療），還是直接一線就用新一代靶向藥物。兩種策略都有優缺點，需要結合病人的各種條件綜合權衡。
2. EGFR靶點的最佳策略之爭還將繼續，尤其二代藥物達克替尼的PFS可以達到14.7個月，幾乎追上了三代藥物泰瑞沙。
而如果這部分病人再可從泰瑞沙治療受益，將會是獲益最大的群體。
3. ALK靶點的靶向藥物，從上面的圖示可以看出，一線使用新一代ALK靶向藥物是比一線使用克唑替尼，不管是PFS、腦病灶控制、毒副作用上，都是更好的。
當然這裡價格是一方面的因素，呼籲這些藥廠考慮中國國情，降低藥價，更多的人買藥物達到薄利多銷。
關於肺癌EGFR、ALK靶向藥物的使用策略就給大家編譯到這裡，關於本文有什麼不懂的地方，歡迎關注癌度公眾號，加入癌度微信交流群諮詢。
參考文獻：
Gonzalo Recondo，et al., Making the first move in EGFR-driven or ALK-driven NSCLC: first-generation or next-generation TKI?, Nature Reviews Clinical Oncology ,14 August 2018
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