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第5期
研究背景
脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，临床流行病学调查发现其发病率每年约6～11/10 万，手术难以切除，复发率较高，生存期短，预后差，对人类的健康构成了极大的威胁。
世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将脑胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ四个级别，Ⅰ级、Ⅱ级为低级别胶质瘤，Ⅲ级、Ⅳ级为高级别胶质瘤；其中高级别胶质瘤的侵袭性强，患者预后更差，中位生存期仅为18 个月（Ⅲ级）及12 个月（Ⅳ级）。
尽管近年来脑胶质瘤多种新兴治疗手段不断取得进展，但其预后仍不尽如人意，患者生存期仍未有明显改善，临床上迫切需要寻求新的治疗策略来延长胶质瘤患者的生存期和提高其生活质量。
溶瘤病毒治疗肿瘤是目前世界上最前沿的治疗肿瘤方法之一。2015年，FDA批准了talimogene laherparepvec（T-Vec，Imlygic，安进公司）用于首次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病灶的局部治疗。这是首个获得FDA批准的溶瘤病毒类治疗药物。T-Vec是一种经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），它可以在肿瘤细胞内快速复制并表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。将其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞的溶解、破裂，释放出肿瘤性抗原和GM-CSF，加速抗肿瘤的免疫应答。此后，越来越多的溶瘤病毒应用于治疗肿瘤的临床试验。
研究进展
北京市神经外科研究所、北京天坛医院神经外科刘福生教授团队历经十余年主持研发了一种新型的溶瘤病毒ON-01，该溶瘤病毒具有独立的知识产权，是由野生型的病毒通过基因工程进行基因改造，删除了该病毒对神经细胞的毒性，同时删除了病毒中的DNA合成酶：如胸苷激酶（thymidine kinase，TK）、核苷酸还原酶（ribonucleotide reductase，RR）和尿嘧啶DNA糖基化酶（uracil DNA glycosylase，UNG）。
因此，ON-01只能利用肿瘤细胞的这些DNA合成酶，选择性地在肿瘤细胞内迅速繁殖并生长并扩散，而对正常细胞无影响，从而特异裂解肿瘤细胞。同时重组了可以将无毒前药转化为化疗药成分的治疗基因，动物实验结果显示溶瘤病毒ON-01具有良好的治疗颅内恶性胶质瘤治疗疗效。
日前首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会通过了其临床试验伦理报告申请（伦理批号：KY2018-048-02），拟通过临床试验验证其安全性及溶瘤能力，为恶性脑胶质瘤的治疗提供新的治疗策略。
临床试验信息
一、试验目的
主要目的：评价ON-01联合ONF治疗复发高级别脑胶质瘤的无进展生存时间（PFS）。
次要目的：评价ON-01联合ONF治疗复发高级别脑胶质瘤的总生存时间（OS）、疾病进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）。评价ON-01联合ONF治疗复发高级别脑胶质瘤的受试者生活质量评分的变化。评价ON-01联合ONF治疗复发高级别脑胶质瘤的安全性。
二、实验设计
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
入组人数：20
三、入选标准
1、获得患者本人自愿签署的“知情同意书”；
2、年龄≥18岁且≤65岁，男女均可；
3、前次手术小脑幕上高级别胶质母细胞瘤患者，病理诊断为胶质母细胞瘤、间变星形细胞瘤、间变少枝胶质细胞瘤、间变少枝-星型胶质细胞瘤；
4、PET/MRS证实肿瘤存在明确复发，增强灶直径>1cm；
6、正常的骨髓储备功能和正常的肝、肾功能：中性粒细胞绝对值 ≥ 1,500/mm3，血红蛋白 ≥ 10 g/dL，血小板计数≥100,000/mm3，总胆红素水平 ≤ 1.5×ULN，谷丙转氨酶/谷草转氨酶 ≤ 2.5× ULN，血清肌酸酐 ≤1.5×ULN，心脏功能正常随访依从性好；
7、育龄期妇女（15~49岁）必须在开始治疗前7天内行妊娠试验且结果为阴性；有生育能力的男女患者须同意使用有效避孕措施以保证研究期间及停止治疗后3月内不怀孕。
以上各项任何一项为“否”则不能参加此项研究。
四、排除标准
1、 妊娠或哺乳期妇女；
2、 颅内有多个肿瘤灶；
3、 目前正在接受过化疗，细胞毒性疗法，免疫治疗，实验性病毒疗法或基因疗法的；既往30天内参加过其他临床试验；
4、 脑炎病史，多发性硬化症，或其他CNS感染；
5、 口腔疱疹病变；
6、 有器官移植病史或正等待器官移植的患者；
7、 不可控制的感染性疾病或其他严重疾病者，如HIV阳性；
8、 任何不稳定的系统性疾病（包括活动性感染，未得到控制的高血压，不稳定型心绞痛，最近3个月内开始发作的心绞痛，充血性心功能衰竭，入组前12个月内发生的心肌梗死，需要药物治疗的严重心律失常，肝脏、肾脏衰竭等）；
9、 系统性自身免疫疾病或免疫缺陷病患者；
10、 严重过敏体质患者；
11、 需要免疫制剂或糖皮质激素治疗的慢性疾病
以上各项任何一项为“是”则不能参加此项研究。
五、受益分析：
参加本课题研究，有可能延迟患者的疾病复发并延长患者的生存期。但是不保证一定能从治疗中受益，患者也可能由于治疗无效或其他一些潜在的疾病而出现恶化。
患者将通过这些本项研究更加明确自身疾病情况，以便进行个性化治疗和各项护理和支持；通过研究有可能获得总体生存期延长、无进展生存期延长和生活质量的提高。
本研究所获得的有关溶瘤病毒治疗恶性脑胶质瘤一些新的信息将有益于同类患者的治疗。
六、相关说明：
研究者为受试者提供临床试验保险，用于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。
患者需支付正常手术、检查和住院费用等；免费提供注射用的溶瘤病毒ON-01和口服用ONF。随访过程中给与一定的补偿；承担受试者特需门诊挂号费（每次300元）；随访过程中提供免费的MRI检查。
报名方式
1、每周一上午9点—12点：
联系人：刘福生教授；
联系电话：010-63503268；
联系地址：北京天坛医院神经外科十一病区（北京电力医院病房楼13层）
2、其他时间：
联系人：张老师 ；
联系电话：010-67022509
联系地址：北京市神经外科研究所脑肿瘤研究中心
主要研究者信息
刘福生，教授，主任医师，研究员，博士研究生导师。专业：神经外科，北京市卫生系统高层次技术人才—神经外科学科带头人，北京市神经外科研究所脑肿瘤研究中心主任。1987年潍坊医学院医疗系毕业，1990-1993年师从山东医科大学神经外科张成教授获硕士学位。1996-1999年师从山东医科大学神经外科张庆林教授并获博士学位，1999-2001年首都医科大学临床医学博士后流动站师从北京市神经外科研究所王忠诚院士从事博士后研究，2002.4—2004.10在美国国立卫生研究院神经科学研究所（National Institutes of Health, NIH, NINDS, USA）师从Roscoe O.Brady教授（美国科学院院士，曾三次获诺贝尔奖提名，Lasker医学奖及美国科学院Kovalenko 奖获得者）从事慢病毒基因治疗的博士后研究。发表论文150余篇，其中SCI论文近50余篇，主编《脑胶质瘤》、《脑胶质瘤基础与临床研究》（人民卫生出版社 2007，2016）；国家发明专利两项；主持或参与国家自然科学基金九项，“八六三”子课题一项，北京市自然科学基金六项（其中重点项目一项），教育部归国留学基金一项，北京市杰出人才基金一项，山东省“九五”攻关课题一项，山东省卫生厅课题二项，国家自然科学基金评审专家。获得的奖项有：山东省优秀博士毕业生，省级科技进步一等奖一项，二等奖二项，三等奖三项，教育部提名的国家科技进步二等奖一项，中华医学奖三等奖一项，华夏医学二等奖一项。临床主要从事颅内各种肿瘤的治疗，尤其擅长脑胶质瘤各种手术特别是岛叶及丘脑等复杂脑胶质瘤手术及颅内立体定向活检术。
本招募信息由北京市神经外科研究所脑肿瘤研究中心提供、神外前沿编辑处理；
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李文斌教授。联系方式：微信号53880941；邮件[email protected]閱讀更多 神外前沿 的文章
