吴昌归教授带你解读重型哮喘的表型研究与治疗策略！
报道专家｜空军军医大学西京医院呼吸与危重症医学科
吴昌归教授
整理｜Maxine
来源｜医学界呼吸频道
重型哮喘（severe asthma）表现为控制水平差，严重影响患者生活质量，占用巨额医疗资源，加重社会经济负担。重症哮喘患者住院和急诊就医频率明显增加，导致疾病诊治过程中公共卫生资源消耗巨大。
重症哮喘的概念
《重症哮喘诊断与处理中国专家共识》中，重症哮喘是指在过去一年中，需要使用全球哮喘防治创议（GINA）建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能维持控制或仍表现为“未控制”的哮喘。
重症哮喘主要分为以下2种：
单纯重症哮喘：第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制；
重症难治性哮喘：第4级治疗不能维持控制，而需要采用第5级治疗。
2014年《欧洲呼吸病学会(ERS)/美国胸科医师协会(ATS)重度哮喘指南》中重度哮喘（＞6岁）是指哮喘诊断正确、合并症已排除或得到妥善处理，前一年需要高剂量ICS联合另一种控制药（GINA 4-5级治疗）和/或全身性激素治疗才能控制或仍未控制的哮喘。
吸入糖皮质激素（ICS）高日剂量定义如下：
重症哮喘的表型分类
表型是指机体可以观察到的特征，例如：形态、发育、生物化学/生理学特征、行为等。它整合了生物和临床的特征，是遗传与环境相作用的结果。确定表型是为了针对发病机制采取针对性治疗措施，提高治疗结果。
从分子、细胞、形态、功能到病人特有的特征都可构成严重哮喘的不同表型。
重症哮喘表型分类有以下几种：
基于美国严重哮喘研究项目（SARP）研究的哮喘表型分类；
基于队列研究的哮喘表型分类；
基于触发因素和环境因素及特征性临床表现得哮喘表型分类；
2014 GINA哮喘表型分类；
2015 ERS重症哮喘表型分类。
以下内容针对2015 ERS重症哮喘表型分类进行相应表型特征与治疗策略的说明。
早发型过敏性重症哮喘
【特点】
起病年龄＜12岁；
有较明确的过敏证据：98%患者有过敏原致敏证据；
达到重症哮喘标准；
女性更常见；
肺功能多正常。
早发型过敏性重症哮喘可能与IgE介导的免疫反应有关。过敏原刺激机体后产生Th2淋巴细胞刺激IL-4及IL-13后刺激浆液细胞分泌IgE抗体，IgE抗体借助受体使嗜碱性粒细胞和肥大细胞致敏，再次接触过敏原时释放痉挛性物质及炎性物质，导致过敏性哮喘发生。
因此，抗IgE是此型的一个重要的治疗手段，目前已上市的奥马珠单抗（Omalizumab）对早发型重症哮喘有比较重要的效果。
晚发型嗜酸性粒细胞性重症哮喘
【特点】
起病年龄较晚＞12岁；
尽管高剂量吸入ICS或全身使用糖皮质激素，支气管活检和诱导痰中嗜酸性粒细胞持续升高（诱导痰嗜酸性粒细胞Eos≥3%）；
达到重症哮喘标准；
50%-67%的重型哮喘患者气道内有持续的嗜酸性粒细胞增高；
症状更多，FEV1更低，更易出现症状加重；
容易患鼻窦疾病、累及外周气道和出现气道重构、固定的气道梗阻；
持续性气道嗜酸性粒细胞炎症，可能由不同的信号通路参与：2型先天性淋巴免疫细胞参与炎症过程；
血小板与炎性细胞之间的相互影响及LTE4生成增多；
其中与PGD2/CRTH2通路的关联性更大。
【临床相关生物标记物】
呼出气一氧化氮（FeNO）与气道嗜酸性粒细胞计数正相关，与气道高反应相关。能很好评估气道炎症。
溴酪氨酸（BrTyr）是嗜酸性粒细胞活化的可靠生化指标，可在血液和尿中高度稳定存在，从而被检测到，可以预测成人和儿童的急性加重。
在治疗上，部分糖皮质激素治疗无效、部分缺乏过敏性特征、普遍存在鼻息肉及对阿司匹林敏感，难以治疗，死亡率高，但新型疗法可能带来希望。
中性粒细胞型重型哮喘
【特点】
多见于老年人、吸烟者哮喘；
易发生“近致死性哮喘（气管插管）”和“突发性致死性哮喘”；
易合并睡眠障碍、胃食管返流疾病和鼻窦炎等合并症；
支气管活检、支气管肺泡灌洗液、诱导痰中均观察到更多的中性粒细胞，且中性粒细胞增加与疾病严重程度呈正相关。诱导痰内中性粒细胞＞61%；
诱导痰中的IL-8和TNF-α高，与呼吸道中细菌成正比，与中性粒细胞成正比，与肺功能成反比；
患者血浆、BALF和支气管上皮培养液中，中性粒细胞活化介质（IL-8,弹性蛋白酶，MMP-9,IL-17A,ILB4,GM-CSF和TNF-α）增加。
CXCR2是趋化因子受体在嗜中性粒细胞及其它细胞中的表达，参与嗜中性粒细胞在气道疾病中的募集，导致嗜中性粒细胞活化导致肺损伤。这便提示了CXCR2拮抗剂可能被用于治疗哮喘急性发作及疾病进展。
2014 ERS/ATS对大环内酯类的建议：
不广泛推荐使用大环内酯类抗菌素治疗儿童和成人重症哮喘
大环内酯类抗菌素适用于合并某些疾病的哮喘患者，例如：合并细支气管炎、鼻窦炎及一些细菌感染等。
肥胖型重症哮喘
【特点】
肥胖被认为是哮喘的危险因素，其影响哮喘气道炎症及控制水平；
肥胖型重症哮喘的特点为BMI≥30kg/m2女性占多数，诱导痰中低嗜酸性粒细胞、趋向于中性粒细胞增高；
低特应性；
中度AHR及可逆性；
【临床相关生物标记物】
炎症指标：hsCRP，IL-6，TNF-α水平，肥胖者高于非肥胖者；
TNF-α在重症哮喘患者和肥胖患者均明显升高；
氧化应激相关指标：8-异前列烷；
脂肪因子。
减肥手术是治疗肥胖型重症哮喘的有效方法，能改善肺功能，改善小气道功能，减轻全身炎症，减少气道中肥大细胞数量。
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