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導 讀

本文是《知識分子》“中國核心技術缺乏及其解決辦法”系列文章之一，歡迎關心我國科技發展的有識之士投稿，各抒己見。

撰文 | 饒毅（北京大學教授）

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

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有錢、有儀器、有人，就可以解決中國核心技術缺乏的問題嗎？甲午海戰前，中國投入購買海軍軍艦的錢多於日本、購買的軍艦噸位高於日本、訓練的人數多於日本，一交手，卻一敗塗地。今天，我國在很多領域投入經費、購買儀器、參與的人數都不少，如果真的出現（各類）交鋒，如何避免甲午海戰式的慘敗，是值得討論的重要問題之一。

涉及基因，很多中國人和讀中文的華人可能覺得：中國在基因方面領先世界——即便不是技術全面領先，至少在基因測序方面，應該可以說中國領先世界。

這是很大的誤解。首先，與基因相關的科學、技術和產業，在基因測序之外有諸多的重要方面。過去很長時間重要性體現在發現新基因（特別是人類的基因）、闡明基因的功能（特別是人類基因的功能），而最近有所突破的是基因治療等核心技術。其次，基因測序固然是核心技術之一，但其關鍵技術仍在國外。明星企業“華大基因”長於購買國外儀器、用國外方法，為市場提供民工式的科技服務。在其他諸多方面，如發現新基因、找基因的新功能、闡明基因與疾病或健康的關係，或發明有效預防、診斷或治療疾病的方法，等等，華大基因也許遠低於其宣傳的印象。

無論是地方政府、還是股民，都有支持低技術企業的自由；一個企業可以做只只對它自己重要的事情，但，如果它成功地影響社會、民眾也這麼思考，絕大多數中國人把羨慕投給淺薄，股民把資金投給短視的企業，地方政府的支持出現方向性和根本性的錯誤，這就是一個社會問題。長此以往，問題沒有批評、方向得不到糾正，就有可能成為更大的問題。

1 人類基因相關的科學和技術是中國的弱項

發現人類基因，分析人類基因的功能，確定人類基因突變與人類疾病的關係，確定人類基因序列與人類非疾病類形狀（如身高、智商、壽命）的關係，通過基因診斷疾病，通過基因監測健康，通過基因輔助研發人類需要的藥物，通過工程製造人類需要的藥物，通過基因治療來改善人類健康……這些都是與人類基因相關的重要科學和技術。

1866年孟德爾提出遺傳規律，1944年艾弗裡等提出DNA是遺傳的物質基礎，1953年沃森和克里克提出DNA雙螺旋結構和鹼基配對使遺傳與生物化學相結合，分子生物學誕生。1973年柏耶（Herbert Boyer）和科歐恩（Stanley Cohen）發明重組DNA技術，1977年桑格（Fred Sanger）和吉爾伯特（Walter Gilbert）發明DNA序列分析方法，分子生物學的基礎研究突飛猛進，滲透生命科學多個學科。1976年，柏耶與投資人創立第一個基因技術公司（基因泰克，Genentech），標誌著現代生物技術產業的誕生。基因成為現代產業的支柱，並在過去40年得到飛速發展。

與基因相關的技術，對人類有很大影響，不僅醫療，甚至健康之外。不難預計，基因相關的科學、技術和產業，將繼續擴大，對人類影響也繼續擴大。

中國大部分覆蓋生物醫學研究的大學和研究所，都對人類遺傳學的人才求之不得，中國基因相關的企業也同樣有大量需求，中國教育部的留學基金會專門支持資助人類遺傳學的留學項目，但申請的人數少於可以支持的人數。

這是一個明顯的需求遠遠大於供給的領域。

2 為什麼人類基因相關學科是中國的弱項？

原因有三：其一，分子生物學在中國缺席二十年；其二，中國人不容易得到人類遺傳學訓練；其三，我國文化既因循守舊又急功近利，不重視補缺。

分子生物學形成的年代，是1953至1973，不幸正好全部落在中國閉關鎖國的年代。

1950年代初，中國緊跟蘇聯，而蘇聯曾經流行“李森科主義”，這一學說將科學政治化，批判孟德爾為唯心主義。結果是，中國取消孟德爾-摩爾根遺傳學教學。北京農業大學禁止北京大學轉任該校的李景鈞進行遺傳學教學，迫使後者出逃美國。李景鈞在北大任教期間出版過英文版《群體遺傳學》，這本書後在美國再度出版，成為全世界通用的群體遺傳學教科書，而這本書本來可以很好地奠定中國的人類遺傳學訓練的基礎。

誕生基因工程的1973年，中國還在“文革”期間，當時國內知道分子生物學和基因工程的人少而又少。改革開放後，第一批國家派到美國學習自然科學的兩位生物學者，一位來自教學最優單位北京大學、一位來自研究最優單位中國科學院上海生物化學研究所，對分子生物學和基因工程的基本詞彙都不理解，在1979年還在琢磨“限制性內切酶”是什麼意思，而於1970年和1971年發現這些酶的美國和瑞士科學家已獲1978年的諾貝爾獎。此後，中國一大批學生和學者發奮努力，學習分子生物學和基因工程技術。中國人熟練地學習了植物和一般動物的分子生物學和基因技術，中國的生物技術產業也在抄襲、引進、改造中逐步建立和推進。

但是，中國人，包括海外華人，學習人類遺傳學的特別少。在生命科學很多領域，都有中國留學生和教授，但在人類遺傳學方面，大陸出身的教授就非常少。中國國內去國外的留學人員大都缺乏人類遺傳學訓練，原因是這不僅需要學習分子生物學，還需要比較好的統計學背景，不是隻靠動手就能獲得提高，而中國原有訓練缺少這些。另外，更重要的可能是，人類遺傳學研究需要能夠接觸臨床、接觸病人，而國外醫院常常限制中國人接觸臨床。能夠得到臨床機會的中國人一般是醫生，一旦得到在國外接觸臨床的機會，常常會盡快加強自己的醫療專業方面，極少去加強自己的人類遺傳學訓練和研究。而國外的華人，恐怕也有這方面的問題。國外華人醫生可能更追求職業和收入，在美國臨床醫生研究突出的，華人可以說是寥寥無幾。當然，也並不是完全沒有。當年從香港到加拿大的徐立之曾發現白人最常見的遺傳病的基因；從臺灣到美國留學和工作的Yinghui Fu（加州大學舊金山分校），發現過多個人類疾病的罹患基因，在生物鐘方面尤其突出。

第三個原因是惰性。中國一般大學校本部的生物系或生命科學學院研究人類疾病的極少（口頭說的不算），而醫學院的遺傳分析較弱。

如此一來，中國不僅迄今缺乏很強的人類遺傳學研究，人類遺傳學教學也較弱。

說得再直白一些，中國科學院與人類遺傳有關的院士，大部分是半路出家，背景有限；小部分有很好基礎，卻沒有投入足夠時間和精力進行現代人類遺傳學的教學，導致全中國大多數學校少見很好的人類遺傳學教學。學生普遍不知道人類遺傳學的意義，包括不知道學人類遺傳學的就業前景。當然，還有很多學生是因循守舊：老師不教，我就不學，而不是積極主動尋找對自己前途很好的學科。

凡是外國人發現和發明的，中國人可以很快學會、學好，這顯示出中國人學習技術是強項。與此同時，中國文化急功近利。DNA序列分析是機器就能做的事情，加一些工具手冊性質的培訓，就能較快出結果，甚至“成果”。很多中國學者和學生在基因組的大旗下，學淺的內容、做輕便的工作，科學發現和技術發明就淪為了弱項。

3 中國並非一項重要工作都沒有

總體來說，海內外華人在人類遺傳學方面相對欠缺，而中國國內更是特別突出地落後。

但這不是說，中國在人類遺傳學方面的重要工作為零。

實事求是地說，還是大於零的。

判斷疾病的基因研究是否重要，有三個因素：疾病是否重要，發現其基因是否有助於理解自然，是否有助於治療。基因變化與疾病的關係，從1970年代開始，特別是1980到1990年代，西方（尤其美國）有很多發現，大多數引起疾病的基因變化（疾病罹患基因突變，或俗稱疾病基因）都是美國發現的。中國科學家發現的幾十種疾病的基因，多以罕見病為主，原因是罕見病研究的競爭較少，而且研究與病人分佈有關。

中國還是有科學家發現與疾病相關的基因，但這些工作大多屬於：世界上已經發現同類疾病、同類基因，中國科學家在中國病人裡面再延伸、擴大了例子（病人的例子，或基因的例子）；或，國際上先找參與重要疾病的基因，或者重要基因參與的疾病，中國後找參與一般重要疾病的基因，或一般重要基因參與的疾病。當然，田忌賽馬也不失為發展中國家的一步，但不能說是國際領先。

北京大學醫學部所屬臨床醫院有兩個值得稱道的發現。2004年，北京大學第一醫院皮膚科的楊勇，發現一家三代有“紅斑肢痛症”。在此之前的1966年，美國Mayo醫院的醫生髮現阿拉巴馬州有一個較大的家系，5代51人中19位有自發疼痛。1992年，阿拉巴馬大學醫學院的教授發現同一家系更多病人，29人患病。荷蘭遺傳學家聯繫美國阿拉巴馬州的醫生，獲得這一家系多個病人和正常人的DNA樣本，進行分子遺傳分析，發現病人是因為2號染色體特定段落出現突變，這段含約50個基因，但他們不知道是哪個基因導致自發疼痛。而楊勇對自己收集的病人家系，進一步分析了這50個基因，發現包含有一組鈉通道基因，而其中SCN9A比較特異的表達在外周神經，與傷害感受有關，從而提出SCN9A最可能是致病基因。十幾年來，楊勇的提議多次得到了廣泛的驗證。在楊勇之後，國外科學家發現如果人出現功能缺失的SCN9A基因突變，這樣的人會完全缺乏痛覺，而保留其他感覺。楊勇發現的病人是SCN9A基因出現功能提高的突變，導致痛覺增加。一個基因與痛覺有如此特異的關係，不僅推進人類對於痛覺的理解，而且在整個感覺系統也很罕見。SCN9A編碼的蛋白質（鈉離子通道）現在是全世界藥廠夢寐以求的治療疼痛的靶點。但是，可能是因為楊勇的論文發表於《醫學遺傳學雜誌》（該刊物在重視雜誌名稱的中國不突出），也可能楊勇當時很年輕，他的突出成就在中國一直被低估至今。

自閉症是很重要的疾病，患病率從1‰到1.5%，困擾很多家庭。2005年，北京大學醫學部第六醫院、精神衛生研究所張岱醫生帶領團隊發現，自閉症與OXTR（催產素受體）基因有關。自閉症有多個基因參與，迄今為止，OXTR是最有趣的基因，也為很多國家的科學家所驗證。動物研究中發現催產素及其受體與社會行為和認知關係很大，但人類的證據首先來自張岱實驗室。

楊勇從罕見病發現至關重要的基因，揭示一個基因與痛覺的普遍關係，是我國人類遺傳學對機理最重要的貢獻，潛在也是對原創技術支撐產業發展的重要貢獻。張岱在重要的遺傳病找到一個迄今最有趣的基因，對重要遺傳病有貢獻，甚至提示可能的治療方法之一。

這兩項恐怕是中國迄今在人類遺傳學最重要的兩項發現，或最前列的幾項之二。但因為多種原因，這兩項成果都是牆內開花牆外香，主要是得到國際科學家認可，而不是中國科學界的認可。

4 中國在基因相關技術和產業方面大有前途

有前景，並不等於容易。需要慎重選擇，特別是需要挑真的、有意義的，而避免先忽悠他人、後忽悠自己的做法。

具體方面，我們有很多事情要做。

我們的大學和研究機構需要改變根本的缺陷：我國的人類基因方面（特別是基礎的人類遺傳學）缺乏普遍、有質量的教學，缺乏人才培養。這裡不僅是“質”的問題，“量”就很差。這是國家和大學應該大力改進、而且完全可以推動改進的地方。加強教育，改變人才結構，才能在長期立於不敗之地。

其次，我國在人類基因方面的研究質量應該大大提高。與其他學科近十年經費趕上甚至超過美國有所不同的是，在生物醫學方面，因為有美國NIH（國立健康研究院）的存在，也因為有美國產業界的投入，美國的生物醫學研究經費總量繼續遠遠超過中國，美國與基因相關的研究經費總量也繼續遠超中國。中國如果大量經費和人力投入到產出/投入比較低的簡單基因測序，恐怕不是最佳策略。而將有限資源投入更有意義的研究，能夠帶來有助於中國人疾病診斷和治療的方面，無疑更好。基礎研究也需要避免近十餘年大量經費投入各物種測序這種服務性行業，而有針對性地投入到具有重要生物意義的研究方面。從科研來說，雖然我們以前在人類單基因分析方面遠遠落後，今後還有機會在多基因、在基因修飾方面對人類健康進行重要研究。對於日常健康監測，大家都有同等機會為人類做出貢獻。

第三，我國科研的投資和產業發展，需要避開先被無良企業忽悠、後發現掉進坑裡轉而加入忽悠大合唱、以便自己解脫的互害模式。下力氣尋找和發現對中國真正有應用意義的成果和科技人員，將中國在人類基因研究方面最有應用意義的發現推向產業，既造福人類，也能得到長期良性回報。

我們需要發展科學，發展技術，發展產業。我們不能在能力低下的時候，以口號地動山搖，我們以前犯過這種錯誤導致全國的災難，現在侷限在產業界某些行業也是不良作風。我們需要腳踏實地，一方面以現有條件前進，一方面想方設法解決瓶頸，解決我們目前還存在的巨大的、地基性的問題。

在自然科學和現代技術諸多方面，我們必然是先學習，但我們也要逐漸創造。我們可以自我鼓勵，但不能把自己暫時的、不得已的路徑和方法吹上天。我們可以先技工後發展，但我們不能用房地產的方式，希圖以資金買盡國外廠家的儀器而壟斷市場——事實已經證明，儀器使用方者不可能買斷儀器，只會水漲船高。大量投入經費購買國外的測序儀器，還冒著儀器更新換代的風險，特別是全新的經濟適用的儀器替代昂貴儀器的的風險。創造性提出新方法、自主開發新型的高質量儀器，才能降低一貫依賴的問題、才能減小風險。

基因測序只是一個方面，這一方面還將迅速發展，而且規模會越來越大，不能排除以後基因測序成為人們日常生活的一部分的可能性。但是，我們不能永遠依靠學習國外的思路、購買國外的儀器、使用國外的試劑這一模式。我們需要自己提出新思路、新方法，逐漸建立和使用國產儀器和試劑。人類疾病和其他方面的診斷，需要知道基因變化與疾病和其他性狀的關係。這些關係存在人群偏態分佈的可能，我們需要在中國人群，甚至地方亞群，做紮實的工作，否則我國的基因診斷是無本之木，無水之源。基因分析有很多新的技術，我們需要發展和參與。不過，同樣不能只是以顯示能夠應用技術去做研究，而是應該發明和應用新技術以推進科學的理解，或幫助診斷、治療。

基因治療曾是一個非常好的概念，但長期不實用。經過三十多年的工藝改造後，近年才出現顯著突破。我國現在要急起直追，需從科學、技術和產業等多方佈局。

需要很多人的共同努力，才能改變人類基因研究在中國是個異數的怪現狀。

Yang Y, Wang Y, Li S, Xu Z, Li H, Ma L, Fan J, Bu D, Liu B, Fan Z, Wu G, Jin J, Ding B, Zhu X, Shen Y (2004).Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia. Journal of Medical Genetics 41:171–174.

Wu S, Jia M, Ruan Y, Liu J, Guo Y, Shuang M, Gong X, Zhang Y, Yang X, Zhang D (2005). Positive association of the oxytocin receptor gene (OXTR) with autism in the Chinese Han population.Biological Psychiatry 58:74-77.

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非阿片類止痛藥，解救“癮”君子

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饒毅：中國的人類基因研究為什麼弱？| 核心技術追問

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