当时朱厚照南巡出来已经一年了，皇帝在南京一直待到正德十五年的闰八月，本来计划还要去苏杭、湖广周游，但皇帝决定回京了。
皇帝的南巡是自己付出很大代价硬出来的，一路上官员的冷淡也令正德颇有感触，在南京停留期间，似乎有人对朱厚照发出警告，让他回去。有人将绿色的猪头扔到了朱厚照的寝宫内，在牛首山游玩的时候，不知是谁，将皇帝劫持了一个夜晚。在这种情况下，再继续巡游下去已经没有意义。
皇帝此次的南巡并不似表面上那么风光，他显得心事重重，官员们不断的威胁，藩王的造反，身边人的难以捉摸，这些都使得朱厚照对局势担忧起来，还是早日回京吧。朱厚照临行前来到明孝陵向老祖宗辞行，然后沿着来路北上。北归途中，朱厚照来到前三边总制杨一清的家里，杨一清跟朱厚照谈了一个夜晚，杨一清告诉皇上，在你没有子嗣的情况下，如果继续这样一意孤行，人们就会废了你。
杨一清的话令朱厚照冷到了极点，他什么也不想再说了，皇帝继续北上，他又来到淮安清江浦这个地方。皇帝开始独自划船游玩，此时已经是黄历九月天了，前面有个闰八月，按西历推算则是十一月份，也许是天气的阴冷，加上皇上一直心神不宁，所以驾船不稳，船翻落水，后面跟着的侍卫赶紧跳入水中将朱厚照救了起来。朱厚照被救起来后开始一病不起，他患了感冒，而且这种感冒引起了肺炎，皇帝开始咳嗽。
我们的皇帝虽然风流倜傥、不拘小节，但他实际上孤独、焦虑。文臣们的恐吓、身边人的阴晴、子嗣继承问题都深深困扰着这位皇帝。
当朱厚照一个人躺在病床上的时候，没有人关心他，所有人都在关心由谁来继位，后面选了嘉靖朱厚熜，那么就等着朱厚照豹房死去。
世事皆如此，人情皆如此，皇帝也不能例外。
正德十六年（1521年）三月十三日夜间，正德皇帝风雨飘摇的生命在豹房中结束了，临行前，他将身边的两名低级宦官叫过来说道：“转告皇太后，国家大事还是要跟大臣们多商议，过去有些错事，都是我做的，跟你们这些人没有关系。
”就此离世。
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