把自然界用上億年完成的“進化”搬進實驗室，加速對“適者”的選擇，科學家嘗試用生物技術完成製造新化學反應產物的使命。2018年諾貝爾化學獎頒給了帶來“進化”革命的三位科學家。
“物競天擇，適者生存”，達爾文的進化論在全世界傳播了近150年。北京時間10月3日，2018年諾貝爾化學獎頒給了三名將進化論引入實驗室的科學家。
美國加州理工學院的弗朗西絲•阿諾德（Frances Arnold）因其在“酶的定向進化（directed evolution）”方面的研究獲得一半獎金。美國哥倫比亞密蘇里大學的喬治·史密斯（George Smith）和英國劍橋大學MRC分子生物學實驗室的格雷戈裡·溫特（Gregory Winter）則分別因為在“多肽和抗體的噬菌體展示技術”上的工作，分享另一半獎金。
這是一個關於進化的故事。
在實驗室“繁殖”酶
上世紀八十年代初，美國化學工業快速發展的同時逐漸凸顯出環境問題。嚴苛條件下的化學反應帶來的是高水平的能耗、高昂的生產成本和對環境的嚴重汙染。
正在加州大學伯克利分校攻讀化學工程博士的阿諾德也意識了這個問題，這成為她科學生涯的起點。1981年裡根總統上臺後，生物技術受到極大重視，這使阿諾德受到DNA技術的啟發。能否用生物技術製造化學產品？成為阿諾德心中的疑問，也是她今天獲得殊榮的哲學。
阿諾德想到的是“酶”。作為生物體內化學反應的催化劑，酶往往在體外溫和的條件下依然具有很強的催化活性。從本質上看，酶的本質是蛋白質，由20種不同的氨基酸組成，只要修改了編碼酶的基因DNA，就能夠改變酶的氨基酸組成。
自然界通過幾十億年時間，才篩選出具有適合環境、具有優良活性的酶。“我們要用技術加速這個過程！”2016年，她在接受美國國家發明家學會（NAI）一份雜誌的專訪時頗為“傲嬌”地說，“缺乏正式生物化學訓練，讓我放棄生物化學的常規做法。”
定向進化，就是她的方法。10月3日，2018年諾貝爾化學獎頒獎後，曾在阿諾德實驗室從事博士後研究的普林斯頓大學化學助理教授託德·海斯特表示：“這種想法在當時的生物化學界非常令人不爽（anathema），阿諾德也受到一定程度的懷疑。”
從上世紀八十年代後期起，阿諾德帶領團隊用“引入隨機突變-進行篩選”的循環策略，向自然界的力量發起挑戰。
他們的工作從改良枯草桿菌蛋白酶在極性有機溶液中的活性開始。這種酶能夠催化降解其他蛋白質，但只能在水溶液中發揮功能，在有機試劑中活性很低。1991年至1993年期間，阿諾德和當時在實驗室工作的陳克勤（Keqin Chen）採用了一種稱為“易錯PCR”的方法，獲得大量隨機突變，為下一步的篩選提供素材。
1991年，以陳克勤為第一作者的論文在《自然-生物技術》雜誌上發表了實驗結果，被稱為攜帶三個突變株的酶活性在85%的二甲基甲酰胺（DMF）是野生型枯草桿菌素E的38倍。在總結如何獲得在有機介質中更有活性的酶，阿諾德在論文中首次提到了“進化”二字。她寫道：“隨機突變發生、在持續高濃度的有機溶劑中篩選等步驟，這是一種‘進化’的方式，能獲得明顯更加活躍的酶。”
1993年，陳克勤再次以第一作者在《美國科學院院報》（PNAS）上發表論文，報告他們經過三輪突變、篩選循環，發現了一種新的變體。其在DMF中的效果比原來的酶好256倍。這種酶的變體結合了10種不同的突變，其存在的益處無人可以預知。他們在論文中同時強調了上述研究作為一種技術的前景。
時隔25年，基礎科學領域最高榮譽諾貝爾化學獎因上述開創性研究垂青阿諾德。
在過去二十五年裡，阿諾德已經在酶的進化上越走越遠。她在2016年的一次採訪中總結：“我在實驗室‘繁殖’酶，利用突變和重組這種分子之間的‘交配’，以便更好地理解新催化活性如何出現，以及創造出大自然從未製造但對人類有用的催化劑。”
創造新化學鍵、製造自然界不存在的新物質，最近幾年，阿諾德實驗室捷報頻傳。2016年，阿諾德實驗室使用定向進化改造海洋紅嗜熱鹽菌裡的細胞色素C酶，成功創造硅-碳鍵，不僅把此前人工合成的反應效率提高了15倍，揭示了硅基生命的可能性。
2018年，它們又首次創建出可以生產雙環丁烷的工程大腸桿菌。雙環丁烷很少存在於自然界，卻因其碳環中蘊含的高能量而成為製造化工材料的重要原料。在定向進化技術的推動下，雙環丁烷僅需利用微生物發酵工藝便能輕鬆得到。
“我的夢想是讓它們（作者注：定向進化獲得的酶）取代化學家！”阿諾德表示。
公休假創造的新技術
今年諾貝爾化學獎的另一半，由美國哥倫比亞密蘇里大學的喬治·史密斯和英國劍橋大學MRC分子生物學實驗室的格雷戈裡·溫特分享。和阿諾德“繁殖”的對象不同，但同樣重要，他們“繁殖”的是抗體。
1983年至1984年期間，哥倫比亞密蘇里大學教授喬治·史密斯迎來了一段公休假。他選擇了前往杜克大學生物化學系。
他的興趣點在噬菌體上。噬菌體結構上是一種很簡單的物質，它們由一小段包裹在保護性蛋白質中的遺傳物質組成。當它們繁殖時，會將遺傳物質注入細菌並“劫持”其新陳代謝。然後，細菌會產生該噬菌體遺傳物質的新複本以及形成“膠囊”的蛋白質，最終形成新的噬菌體。
根據諾貝爾獎官網提供的新聞素材，史密斯的想法是，研究人員能夠利用噬菌體的簡單構造，找到一種已知蛋白質的未知基因。此時，已經有了大的分子庫，包含了大量各種未知基因的片段。他想將這些未知基因片段可以和噬菌體膠囊中的一種蛋白質的基因結合在一起。當產生新的噬菌體時，來自未知基因的蛋白質最終會作為膠囊蛋白的一部分“展示”在噬菌體表面，這類似於自然選擇。
所幸，在杜克大學，史密斯得到了杜克大學名譽教授羅伯特·韋伯斯特（Robert E Webster）和保羅·莫德里奇（Paul Modrich）的幫助。莫德里奇因DNA修復上的成就獲得2015年度諾貝爾化學獎。
1985年，他得以完成“噬菌體展示”論文的開創性工作。這篇論文發表在《科學》雜誌上，僅僅用了2頁紙。論文中寫道：“這些工作大部分是在杜克大學韋伯斯特實驗室完成的，我感謝他支持這項工作，並提供了開展這項工作的環境。我還要感謝莫德里奇公司純化的Eco RI蛋白、pAN4和Eco RI抗血清，並感謝科納公司的技術援助。”
隨後，接力棒交到溫特手裡。通過史密斯的新方法，溫特進一步完成了抗體的定向演化，立了一個噬菌體庫，其表面上有數十億種抗體。從這個庫中，他找到了附著在不同靶蛋白上的抗體。然後，他在定向進化抗體的幫助下升級了新的庫，在這個庫中的抗體與靶標的附著力更強。
上世紀九十年代，溫特和同事們成立了一家基於抗體噬菌體展示技術的公司。公司開發出了一種完全基於人體抗體的藥物：阿達木單抗。這是第一個從噬菌體展示技術得到的全人體單克隆抗體，它針對性地結合人腫瘤壞死因子（TNF），並阻斷TNF和受體的結合。
2002年，該藥物以“修美樂”的名稱被批准上市，用於治療類風溼性關節炎，用於治療不同類型的牛皮癬和炎症性腸病。作為免疫類藥物，目前修美樂在全球獲批的適應症多達14個，在超過96個國家或地區銷售。
自2012年藥企波立維接手之後，至2017年，修美樂已連續六年成為全球銷量第一的生物製劑，並保持高速增長，2016年全球銷售額達160.78億美元。2017年，它仍然是市場上最能打的藥物，連續六年成為全球“藥王”，2017年貢獻了184.27億美元，比2016年的160.78億美元增長了14.6%，突破200億美元似乎也指日可待。
在中國，2017年6月，修美樂獲批了新的適應症銀屑病，俗稱牛皮癬。修美樂銀屑病適應症的上市，亦成為中國首個用於治療成年中重度慢性斑塊型銀屑病的全人源抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）單克隆抗體。
獲得2018年度諾貝爾化學獎的三位科學家，均是利用生物化學方法實現了自然生物分子的定向進化。在生物家看來，他們的研究加速了自然進化漫長的進程，帶來了有關生命科學的新革命。而在化學家看來，他們借鑑了生物技術製造了新化學物質、創造了新化學反應，開啟了化學的全新時代。
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