把自然界用上亿年完成的“进化”搬进实验室，加速对“适者”的选择，科学家尝试用生物技术完成制造新化学反应产物的使命。2018年诺贝尔化学奖颁给了带来“进化”革命的三位科学家。
“物竞天择，适者生存”，达尔文的进化论在全世界传播了近150年。北京时间10月3日，2018年诺贝尔化学奖颁给了三名将进化论引入实验室的科学家。
美国加州理工学院的弗朗西丝•阿诺德（Frances Arnold）因其在“酶的定向进化（directed evolution）”方面的研究获得一半奖金。美国哥伦比亚密苏里大学的乔治·史密斯（George Smith）和英国剑桥大学MRC分子生物学实验室的格雷戈里·温特（Gregory Winter）则分别因为在“多肽和抗体的噬菌体展示技术”上的工作，分享另一半奖金。
这是一个关于进化的故事。
在实验室“繁殖”酶
上世纪八十年代初，美国化学工业快速发展的同时逐渐凸显出环境问题。严苛条件下的化学反应带来的是高水平的能耗、高昂的生产成本和对环境的严重污染。
正在加州大学伯克利分校攻读化学工程博士的阿诺德也意识了这个问题，这成为她科学生涯的起点。1981年里根总统上台后，生物技术受到极大重视，这使阿诺德受到DNA技术的启发。能否用生物技术制造化学产品？成为阿诺德心中的疑问，也是她今天获得殊荣的哲学。
阿诺德想到的是“酶”。作为生物体内化学反应的催化剂，酶往往在体外温和的条件下依然具有很强的催化活性。从本质上看，酶的本质是蛋白质，由20种不同的氨基酸组成，只要修改了编码酶的基因DNA，就能够改变酶的氨基酸组成。
自然界通过几十亿年时间，才筛选出具有适合环境、具有优良活性的酶。“我们要用技术加速这个过程！”2016年，她在接受美国国家发明家学会（NAI）一份杂志的专访时颇为“傲娇”地说，“缺乏正式生物化学训练，让我放弃生物化学的常规做法。”
定向进化，就是她的方法。10月3日，2018年诺贝尔化学奖颁奖后，曾在阿诺德实验室从事博士后研究的普林斯顿大学化学助理教授托德·海斯特表示：“这种想法在当时的生物化学界非常令人不爽（anathema），阿诺德也受到一定程度的怀疑。”
从上世纪八十年代后期起，阿诺德带领团队用“引入随机突变-进行筛选”的循环策略，向自然界的力量发起挑战。
他们的工作从改良枯草杆菌蛋白酶在极性有机溶液中的活性开始。这种酶能够催化降解其他蛋白质，但只能在水溶液中发挥功能，在有机试剂中活性很低。1991年至1993年期间，阿诺德和当时在实验室工作的陈克勤（Keqin Chen）采用了一种称为“易错PCR”的方法，获得大量随机突变，为下一步的筛选提供素材。
1991年，以陈克勤为第一作者的论文在《自然-生物技术》杂志上发表了实验结果，被称为携带三个突变株的酶活性在85%的二甲基甲酰胺（DMF）是野生型枯草杆菌素E的38倍。在总结如何获得在有机介质中更有活性的酶，阿诺德在论文中首次提到了“进化”二字。她写道：“随机突变发生、在持续高浓度的有机溶剂中筛选等步骤，这是一种‘进化’的方式，能获得明显更加活跃的酶。”
1993年，陈克勤再次以第一作者在《美国科学院院报》（PNAS）上发表论文，报告他们经过三轮突变、筛选循环，发现了一种新的变体。其在DMF中的效果比原来的酶好256倍。这种酶的变体结合了10种不同的突变，其存在的益处无人可以预知。他们在论文中同时强调了上述研究作为一种技术的前景。
时隔25年，基础科学领域最高荣誉诺贝尔化学奖因上述开创性研究垂青阿诺德。
在过去二十五年里，阿诺德已经在酶的进化上越走越远。她在2016年的一次采访中总结：“我在实验室‘繁殖’酶，利用突变和重组这种分子之间的‘交配’，以便更好地理解新催化活性如何出现，以及创造出大自然从未制造但对人类有用的催化剂。”
创造新化学键、制造自然界不存在的新物质，最近几年，阿诺德实验室捷报频传。2016年，阿诺德实验室使用定向进化改造海洋红嗜热盐菌里的细胞色素C酶，成功创造硅-碳键，不仅把此前人工合成的反应效率提高了15倍，揭示了硅基生命的可能性。
2018年，它们又首次创建出可以生产双环丁烷的工程大肠杆菌。双环丁烷很少存在于自然界，却因其碳环中蕴含的高能量而成为制造化工材料的重要原料。在定向进化技术的推动下，双环丁烷仅需利用微生物发酵工艺便能轻松得到。
“我的梦想是让它们（作者注：定向进化获得的酶）取代化学家！”阿诺德表示。
公休假创造的新技术
今年诺贝尔化学奖的另一半，由美国哥伦比亚密苏里大学的乔治·史密斯和英国剑桥大学MRC分子生物学实验室的格雷戈里·温特分享。和阿诺德“繁殖”的对象不同，但同样重要，他们“繁殖”的是抗体。
1983年至1984年期间，哥伦比亚密苏里大学教授乔治·史密斯迎来了一段公休假。他选择了前往杜克大学生物化学系。
他的兴趣点在噬菌体上。噬菌体结构上是一种很简单的物质，它们由一小段包裹在保护性蛋白质中的遗传物质组成。当它们繁殖时，会将遗传物质注入细菌并“劫持”其新陈代谢。然后，细菌会产生该噬菌体遗传物质的新复本以及形成“胶囊”的蛋白质，最终形成新的噬菌体。
根据诺贝尔奖官网提供的新闻素材，史密斯的想法是，研究人员能够利用噬菌体的简单构造，找到一种已知蛋白质的未知基因。此时，已经有了大的分子库，包含了大量各种未知基因的片段。他想将这些未知基因片段可以和噬菌体胶囊中的一种蛋白质的基因结合在一起。当产生新的噬菌体时，来自未知基因的蛋白质最终会作为胶囊蛋白的一部分“展示”在噬菌体表面，这类似于自然选择。
所幸，在杜克大学，史密斯得到了杜克大学名誉教授罗伯特·韦伯斯特（Robert E Webster）和保罗·莫德里奇（Paul Modrich）的帮助。莫德里奇因DNA修复上的成就获得2015年度诺贝尔化学奖。
1985年，他得以完成“噬菌体展示”论文的开创性工作。这篇论文发表在《科学》杂志上，仅仅用了2页纸。论文中写道：“这些工作大部分是在杜克大学韦伯斯特实验室完成的，我感谢他支持这项工作，并提供了开展这项工作的环境。我还要感谢莫德里奇公司纯化的Eco RI蛋白、pAN4和Eco RI抗血清，并感谢科纳公司的技术援助。”
随后，接力棒交到温特手里。通过史密斯的新方法，温特进一步完成了抗体的定向演化，立了一个噬菌体库，其表面上有数十亿种抗体。从这个库中，他找到了附着在不同靶蛋白上的抗体。然后，他在定向进化抗体的帮助下升级了新的库，在这个库中的抗体与靶标的附着力更强。
上世纪九十年代，温特和同事们成立了一家基于抗体噬菌体展示技术的公司。公司开发出了一种完全基于人体抗体的药物：阿达木单抗。这是第一个从噬菌体展示技术得到的全人体单克隆抗体，它针对性地结合人肿瘤坏死因子（TNF），并阻断TNF和受体的结合。
2002年，该药物以“修美乐”的名称被批准上市，用于治疗类风湿性关节炎，用于治疗不同类型的牛皮癣和炎症性肠病。作为免疫类药物，目前修美乐在全球获批的适应症多达14个，在超过96个国家或地区销售。
自2012年药企波立维接手之后，至2017年，修美乐已连续六年成为全球销量第一的生物制剂，并保持高速增长，2016年全球销售额达160.78亿美元。2017年，它仍然是市场上最能打的药物，连续六年成为全球“药王”，2017年贡献了184.27亿美元，比2016年的160.78亿美元增长了14.6%，突破200亿美元似乎也指日可待。
在中国，2017年6月，修美乐获批了新的适应症银屑病，俗称牛皮癣。修美乐银屑病适应症的上市，亦成为中国首个用于治疗成年中重度慢性斑块型银屑病的全人源抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）单克隆抗体。
获得2018年度诺贝尔化学奖的三位科学家，均是利用生物化学方法实现了自然生物分子的定向进化。在生物家看来，他们的研究加速了自然进化漫长的进程，带来了有关生命科学的新革命。而在化学家看来，他们借鉴了生物技术制造了新化学物质、创造了新化学反应，开启了化学的全新时代。
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