成吉思汗畫像
13世紀初，阿爾泰山以東地區的乃蠻部落被新興的蒙古成吉思汗所擊敗，王子屈出律逃往西域，在取得西遼末代國王直魯古的信任後，篡奪了王權。西遼政權開始衰落。
西遼錢幣
1206年，鄂嫩河畔的忽裡臺（大聚會）上，鐵木真被蒙古各部擁立為大 汗，號稱成吉思汗。蒙古以及元朝對西域的政治統治影響久遠，它不僅密切了天山南北各地同內地的系而且在促進西域民族的大融合以及近現代意義上民族的形成發展起到了十分重要的推進作用。蒙古高原與西域之間有道路相通，所以成吉思汗統一蒙古族之舉對天山南北諸族影響很大。
1217年成吉思汗西征圖
1209年，由於西遼派往高昌畏兀兒（元代對回鶻的漢譯名稱）地區的“鎮守官”欺壓畏兀兒部眾，畏兀兒亦都護（首領巴而術阿而忒的斤順應民意，毅然率領屬眾殺死西遼鎮守官遣使主動投附蒙古，成吉思汗大喜，同意畏兀兒亦都護為他的第五子，還將其女兒許配給他為妻。蒙古西征，高昌畏兀兒亦都護派兵隨之前往。蒙古西征大軍所向無敵，喀什噶爾、于闐等地也相繼脫離西遼而歸屬蒙古。 1211年，喀喇汗王朝覆滅。 1218年，西遼亡，西域、中亞各地皆歸蒙古所屬。蒙古大汗在此分別建立別失八里、阿姆河兩個行尚書省管理該地軍政事務。
天山南北各地的政治統一使大批蒙古人進入西域，蒙古統治者在此設立軍政管理機構，行屯田，修驛道，西域社會經濟得到一定程度恢復和發展。元朝時期，蒙古統治者對新疆各地的治理分別採用三種不同管理體制：天山南北各地及中亞地區的綠洲地帶，大體上是原來西遼政權的轄地，俱歸元朝中央政府直轄，元朝政府曾先後在高昌、北庭等地建立了各種軍政管理機構以行使職權。天山北部以及中亞草原地區則分屬於成吉思汗之子察合臺、窩闊臺汗及其後代所轄，例如察合臺的駐地設在阿力麻裡（今霍城縣），窩闊臺的牙帳設在葉密裡（今額敏縣）。二者後來在此基礎上分別形成了察合臺汗國和窩闊臺汗國，後人將它們稱為“西北藩王”或“西北宗王”，他們同元朝中央政府之關係是宗主與藩臣的關係，重大事宜，如首領的封任等必須經過蒙古大汗的批准認可。高昌地區的畏兀兒亦都護政權因蒙古西征過程中所建大功而得成吉思汗青睞，因此獲准仍保持其原來的管理機構和統治形式，並直隸中央政府管理。
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