近日，基础医学院徐洁杰课题组发现，谷氨酰胺代谢依赖的透明肾细胞癌肿瘤中的巨噬细胞分泌的白介素23（IL-23）在诱导抗肿瘤免疫抑制和肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，该作用机制的研究可为临床治疗高危透明细胞肾癌提供免疫治疗新思路。10月4日，相关研究成果以《肿瘤相关巨噬细胞分泌的IL-23连结肾癌谷氨酰胺代谢及免疫逃逸》(“Tumor-associated macrophage-derived IL-23 interlinks kidney cancer glutamine addiction with immune evasion”) 为题在线发表于国际泌尿外科权威期刊《欧洲泌尿外科学》（European Urology）。
https://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(18)30718-8/fulltext
近年来关于机体抗肿瘤免疫的失常和抑制在促进透明肾细胞癌进展转移过程中作用的研究开始受到关注，尤其是通过阻断免疫检查点从而激活机体抗肿瘤免疫反应的免疫检查点抑制剂已成为新兴临床药物用于治疗高危透明肾细胞癌。徐洁杰课题长期关注透明细胞肾癌免疫微环境的失常和重塑在肿瘤发生发展和耐药过程中发挥的作用，发现肿瘤中巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞以及CXCR2、IL-6等细胞因子的表达分布与透明细胞肾癌的进展转移及耐药密切相关，且可受到肿瘤细胞异常活化分子信号如PAK1、EZH2等的调控，提示它们可以作为透明肾细胞癌的新兴免疫治疗靶点。
在本研究中，研究人员发现透明肾细胞癌相较于其它肿瘤具有大量摄入并代谢谷氨酰胺以满足其恶性增殖需求的特点，那么这种异常代谢是否与抗肿瘤免疫的失常或抑制有关呢？通过免疫组化、流式细胞术对患者肿瘤新鲜组织进行检测，研究人员发现谷氨酰胺嗜好的肾癌组织含有极高的IL-23的表达，且这种表达与活化的调节性T细胞（Treg）的浸润呈正相关，后者正具有极强的抑制CD8T细胞抗肿瘤免疫反应的能力。通过对提取自患者肿瘤组织的免疫细胞进行体外功能学实验，研究人员发现IL-23具有显著的促进Treg细胞增殖及分泌免疫抑制分子的能力；进一步研究发现这些IL-23分泌自肿瘤相关巨噬细胞，且肿瘤细胞谷氨酰胺代谢导致的对巨噬细胞谷氨酰胺代谢的剥夺正是导致巨噬细胞分泌IL-23的原因。基于大样本的临床队列研究表明，透明肾细胞癌中IL-23的表达与患者的不良生存紧密相关，而患者组织培养和小鼠成瘤实验也表明，IL-23抑制剂具有激活抗肿瘤免疫和改善小鼠生存的效果。
本研究结果表明，透明肾细胞癌的重度谷氨酰胺代谢导致了肿瘤微环境中巨噬细胞对IL-23的分泌，IL-23促进了Treg细胞的免疫抑制功能从而促进透明肾细胞癌的进展和转移。该作用机制的研究可能为临床治疗高危透明肾细胞癌提供新的免疫治疗方法。
复旦大学基础医学院博士生傅强、上海交通大学医学院附属瑞金医院许乐博士、上海交通大学医学院附属第九人民医院王一惟博士及复旦大学基础医学院硕士生姜琦为论文的共同第一作者。复旦大学基础医学院徐洁杰、张伟娟及复旦大学附属肿瘤医院戴波为论文的共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金委、上海市科委、上海市卫计委等项目的共同资助。
透明肾细胞癌的重度谷氨酰胺代谢导致肿瘤微环境中巨噬细胞对IL-23的分泌，IL-23促进Treg细胞的免疫抑制功能从而促进透明肾细胞癌的进展和转移
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