他汀類藥物在動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的一級和二級預防中可帶來實質性的獲益，然而其長期治療的安全性是醫生和患者關注的一個重要的問題。部分患者出於對不良反應的擔憂而拒絕或停用他汀。近日，Nature Reviews Cardiology雜誌發表的一篇文章對他汀類藥物有效性和安全性方面的研究數據進行了回顧。大量證據表明，他汀類藥物治療的獲益遠遠超過任何實際或感知風險。
圖1 他汀類藥物治療的臨床獲益和潛在不良影響
備註：SAMS，他汀相關的肌肉症狀；RCT，隨機對照試驗。他汀類藥物治療的獲益遠遠超過潛在的風險。
他汀類藥物的有效性
有力的證據表明，他汀類藥物可以降低ASCVD風險。納入26項試驗的CTT薈萃分析表明，LDL-C水平每降低1 mmol/l（約39 mg/dl），5年ASCVD風險降低22％（95% CI 20%-24%，P<0.0001），冠心病死亡減少20%，全因死亡減少10%。進一步降低高風險患者的LDL-C水平可提供額外的益處。
表1 納入26項試驗的CTT薈萃分析（170,000名患者）
備註：CHD，冠心病；MI，心肌梗死；PTCA，經皮冠狀動脈腔內成形術。
基於高質量的證據，2013 ACC/AHA膽固醇管理指南推薦他汀類藥物作為降低ASCVD風險的一線治療，並建議依據ASCVD風險和所需的LDL-C水平降低百分比來確定他汀類藥物治療的強度。
值得注意的是，任何一種他汀類藥物劑量每增加1倍，都會使LDL-C水平進一步降低6％，這是其療效的侷限性，特別是中等強度的他汀類藥物。
他汀相關的肌肉症狀
他汀相關的肌肉症狀（SAMS）已經成為報告肌肉症狀的首選術語，因為它不一定意味著因果關係。
1．概述
SAMS是他汀類藥物最常見的不良反應，是導致停藥的常見原因。觀察性研究中有10％-29％的患者報告SAMS，而RCT中治療組（1％-2％）和安慰劑組之間肌肉症狀的差異很小。一些研究推測，SAMS可能是“反安慰劑效應”的結果，但存在爭議。
多數患者僅表現為肌肉症狀，無肌酸激酶升高；血漿肌酸激酶升高>10倍正常上限（ULN）和橫紋肌溶解症非常罕見，在服用他汀的患者中發生率分別為1/1,000和1/10,000。
SAMS通常在開始他汀治療後或增加劑量後出現，而且大多數在停藥後迅速緩解；極罕見的情況是他汀介導的壞死性自身免疫性肌病（SINAM）。如果停藥後症狀持續時間≥2個月，應尋找其他原因。
2．評估
SAMS評估的第一步是檢測血漿肌酸激酶水平。大多數SAMS不伴有肌酸激酶升高，其診斷主要依賴臨床特徵，包括症狀的位置和分佈、開始使用他汀和再次開始藥物治療的情況、停藥後的症狀變化情況。
下一步是使用較低劑量的同種或另一種他汀，停藥並再次啟用。再次啟用他汀之前，數週的清洗期可能是有幫助的。如果使用第三種他汀仍然失敗，要考慮的另一個策略是隔日服用長效他汀，例如瑞舒伐他汀或阿託伐他汀。
2014年，美國脂質學會（NLA）提出了“他汀肌痛臨床指數”（SMCI），幫助醫生確定肌肉症狀與他汀的相關性。2017年，NLA對SMCI進行了修訂並更名為“他汀相關肌肉症狀臨床指數”（SAMS-CI）。
2017年發表的一項研究使用微調的SAMS-CI評分，結果顯示SAMS-CI<4分對不太可能為真正的SAMS的陰性預測值為91%。在識別不太可能為真正的SAMS方面，SAMS-CI是一種有效的工具。
表2 SAMS-CI
簡介：用於啟動他汀治療後新出現或增加肌肉症狀的患者。他汀方案包括任何劑量或使用頻率的任何他汀，包括患者以前使用的他汀（相同或不同劑量）。肌肉症狀可能包括疼痛、痙攣、肢體沉重感、不適、虛弱或僵硬。解釋總分時需要考慮其他可能引起肌肉症狀的原因，例如近期的體力消耗、運動方式的改變、甲狀腺功能減退、與他汀有相互作用的藥物、合併疾病、潛在的肌肉疾病。
解釋：2–6分，不太可能；7–8分，可能；9–11，很可能。
（SAMS-CI中文版參考>>>一圖四表，告訴你應對他汀相關肌肉症狀的最佳方案）
3．相關因素
有幾個因素會增加SAMS的風險，包括高劑量他汀和他汀血清濃度增加、使用與他汀存在相互作用的藥物（抑制他汀的分解代謝）、甲狀腺功能減退、肌肉量減少、體力活動增加。此外，高齡、女性、身體虛弱和飲酒也會增加SAMS的風險。
表3 他汀類藥物的藥代動力學特性
備註：NR，未報告；t1/2，藥物半衰期；CYP，細胞色素P450。
阿託伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀主要通過CYP3A4代謝。同樣經過CYP3A4代謝的藥物，包括唑類抗真菌藥、大環內酯類抗生素、蛋白酶抑制劑、鈣通道阻滯劑和華法林，可以增加他汀類藥物的血清濃度。
4．機制
SAMS的機制尚不清楚，但已提出了幾個假設，包括輔酶Q10耗竭相關的線粒體功能和細胞能量利用的改變。某些個體也可能對SAMS具有遺傳易感性。
※ 他汀不耐受
不同指南中，他汀不耐受的定義各不相同，通常是指不能耐受至少2種不同的他汀，其中一種使用的是最低劑量。SAMS是他汀不耐受的最主要原因。他汀不耐受的患者可以考慮使用非他汀類藥物，例如依折麥布、PCSK9抑制劑。
糖尿病風險
2010年發表的一項RCT的薈萃分析顯示，他汀類藥物與新發糖尿病風險相對增加9％相關。總體而言，絕對風險增加非常小，4年的NNH為255。JUPITER研究的一項分析表明，即使是糖尿病發病風險高的患者，接受他汀治療的心血管和死亡率獲益也超過了糖尿病風險。
備註：a，每1,000人-年的事件次數；b，13項試驗的薈萃分析結果。
糖尿病風險具有劑量依賴性，強化他汀治療的新發糖尿病風險高於較低強度他汀治療。
表5 強化他汀與中等強度他汀治療相關的糖尿病風險及心血管疾病獲益
他汀類藥物使用相關的新發糖尿病的機制尚不清楚，但他汀類藥物可能會干擾外周胰島素信號傳導和胰腺β細胞功能。有數據表明，糖尿病風險增加的部分原因是HMG-CoA抑制。
對肝功能的影響
1．肝酶異常
與他汀類藥物使用相關的暴發性肝衰竭發生率很低。除了在開始使用他汀之前進行首次檢查或患者出現症狀，無需定期檢測肝酶。
➤ 若ALT或AST升高，高於1 ULN且＜3 ULN，應檢測膽紅素水平；
➤ 若ALT或AST正常，肌酸激酶水平正常，患者可能患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），可以繼續合理使用他汀；
➤ 若間接膽紅素水平升高且並非是新出現的，肌酸激酶水平正常，患者可能患有Gilbert綜合徵或NAFLD，可以繼續使用他汀；
➤ 若膽紅素水平升高是新出現的，需要進一步評估，暫停使用他汀；
➤ 若ALT或AST升高，＞3 ULN，應考慮重新檢測ALT或AST，繼續或停用他汀直至進一步評估完成。
2．丙型肝炎
一些研究表明，他汀類藥物使用與病毒對HCV治療的反應改善有關，對肝功能檢測的影響很小。
由於藥物相互作用，在使用雷迪帕韋和/或索非布韋治療丙肝期間，應避免使用某些他汀類藥物，如瑞舒伐他汀。
3．NAFLD和NASH
NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者使用他汀可降低轉氨酶水平，改善脂肪變性和肝臟壞死性炎症等級，但肝纖維化程度無變化。
GREACE研究事後分析顯示，NAFLD患者使用他汀是安全的，可改善肝酶水平，並降低心血管事件風險。
4．原發性膽汁性肝硬化和膽汁淤積性肝病
該患者群體中使用他汀的數據有限，但有證據表明，原發性膽汁性肝硬化患者使用他汀降脂治療安全有效。
對認知功能的影響
一些觀察性的研究和病例報告顯示，他汀類藥物與認知功能障礙之間可能存在關聯。但來自觀察性研究的結果並不一致，而且存在一些偏倚。2015年發表的一項薈萃分析納入了23項RCT，未表明他汀類藥物治療與認知障礙有關。
評估他汀類藥物治療對認知功能影響的大型前瞻性RCT較少。PROSPER研究（n=5,804）顯示，普伐他汀在試驗期間的任何時間點對認知功能均沒有影響。HPS研究納入了20,536名患者，結果顯示，辛伐他汀組和安慰劑組中認知障礙患者的百分比無顯著差異（23.7%和24.2%）。
輕度認知功能障礙在老年人中很常見，NLA提供了一些建議，以幫助臨床醫生評估他汀使用過程中認知功能障礙的風險。通常在開始他汀治療之前不需要進行認知功能測評。如果患者存在認知相關症狀，而且正在服用他汀，則不應忽視這些症狀。
如果懷疑他汀類藥物治療改變了認知功能，合理的選擇是停藥1-2個月然後考慮再次開始他汀治療。
出血性卒中風險
2010年的CTT薈萃分析顯示，他汀類藥物使LDL-C水平每降低1 mmol/l，卒中總體風險降低了16％（RR 0.84,95％CI 0.79-0.89），缺血性卒中風險降低21％（RR 0.79，95％CI 0.74-0.85）；而相關的出血性卒中風險並不顯著（RR 1.12，95％CI 0.93-1.35，P=0.20）。
由於流行病學研究表明二者可能存在相關性，出血性卒中風險增加與血液膽固醇水平降低相關性的問題一直備受關注。SPARCL試驗觀察到，與安慰劑組相比他汀治療組的出血性卒中風險略有升高（n=55 vs n=33；HR 1.66，95%CI 1.08-2.55）。SPARCL試驗是唯一的一項證明出血性卒中風險顯著增加的研究。
將SPARCL和CORONA試驗加入到2010年CTT薈萃分析中，結果顯示，每1 mmol/l LDL-C水平降低的出血性卒中風險增加了21％（HR 1.21，95%CI 1.05-1.41，P=0.01），不過由於缺血性卒中和主要心血管事件風險顯著降低，獲益明顯超過出血性卒中的風險。
對23項隨機對照試驗和19項觀察性研究進行的薈萃分析（n=248,391）顯示，他汀類藥物治療與腦卒中風險增加之間沒有關聯，其中共有14,784例腦內出血。IMPROVE-IT和FOURIER試驗數據顯示，出血性卒中與低LDL-C水平之間無關聯。
總體證據表明，既往有卒中史的患者使用他汀是安全的，但有腦出血病史患者的相關研究數據並不強勁。
低LDL-C水平和不良事件
JUPITER研究事後分析顯示，接受高強度他汀治療的患者中，LDL-C＜50 mg/dl者和LDL-C>50 mg/dl者的肌痛、肌肉無力、糖尿病、神經精神疾病、癌症和大多數其他主要不良事件方面均無顯著差異。其他隨機對照試驗也證實了上述結果。
IMPROVE-IT試驗的事後分析顯示，6年期間，LDL-C<30 mg/dl者與較高LDL-C水平者相比，具有相似的安全性，嚴重的肌肉事件、血漿轉氨酶水平升高、神經認知事件、出血性卒中或白內障等安全性終點無顯著差異。
FOURIER試驗表明，LDL-C水平從92 mg/dl降低到30 mg/dl甚至<20 mg/dl，安全性良好。2017年的一項薈萃分析對Alirocumab的RCT數據進行了彙總，LDL-C<25 mg/dl或<15 mg/dl是安全的，極低的LDL-C水平與糖尿病、神經認知事件或肌肉相關事件等不良事件的增加無關。
關鍵信息：
1．中、高強度他汀類藥物治療已被證明能夠顯著降低ASCVD風險，包括一級預防和二級預防；
2．他汀類藥物最常見的不良反應是SAMS，但這些症狀是與他汀類藥物治療相關還是反安慰劑效應仍有爭議；
3．臨床工具SAMS-CI可幫助醫生評估SAMS；
4．儘管肝毒性一直是人們關注的問題，但數據顯示他汀類藥物是安全的，不需要常規檢測肝酶水平；
5．其他已知的他汀類藥物副作用包括：糖尿病風險略有升高，既往卒中患者的出血性卒中風險可能升高；
6．極低LDL-C水平引起了人們的擔憂，但來自PCSK9抑制劑試驗的數據表明，低LDL-C水平是安全的。
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