■ 文/ 曹 鋒（華醫資本創始合夥人）
全球精準醫療進展
自2015年美國前總統奧巴馬提出“精準醫學計劃”後，精準醫療概念迅速席捲全球，近年來更呈逐年加速趨勢，各種新技術、新產品不斷出現。
基因測序的成本進一步降低至100美元，解讀效率進一步提升。2017年1月，基因測序行業巨頭美國Illumina公司推出全新測序儀，將個人基因組測序成本降低至100美元。同時，Illumina公司與IBM公司旗下的沃森健康（Watson Health）正式結盟，利用人工智能簡化基因組數據解讀的流程並將其標準化。雙方通過新一代測序解決方案TruSight Tumor 170幫助沒有靶點藥物可用的患者尋找治療藥物，檢測多達170個基因的變異，更快速和全面地詮釋相關數據，可以將科學家一個多星期的工作簡化到幾分鐘。
消費級層面的基因測序市場開始正式啟動。2017年4月，美國基因測試公司23andMe針對10種疾病風險的個人基因組服務遺傳健康風險（Genetic Health Risk，GHR）測試成為美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的第一個消費級基因測序產品。這一許可意味著消費者今後不再需要醫生的處方，就可以直接申請和購買23andMe公司的遺傳病檢測。只要符合FDA在安全性與有效性方面的要求，23andMe公司就能直接向消費者出售類似的消費級測序產品，而不必再次進行上市前審查。
基於第二代測序（NGS）的腫瘤基因檢測平臺及多生物標誌物的伴隨診斷獲批。2017年11月15日，FDA正式批准了紀念斯隆?凱特琳癌症研究中心的癌症基因檢測分析平臺MSK-IMPACT用於腫瘤基因檢測，這是一個更加全面的癌症測序技術，可以在多種癌症中識別更多數量的基因突變（生物標誌物）。MSK-IMPACT可以快速檢測與癌症相關的468個獨特基因上的所有蛋白質編碼突變、拷貝數變異、啟動子突變以及結構重排。不同於常規檢測，MSK-IMPACT適用於任何腫瘤類型。
2017年6月23日，FDA批准了首個基於NGS技術的伴隨診斷。這個來自賽默飛公司的檢測方法Oncomine DX Target Test，可以通過分析一組基因，預測患者對3種非小細胞肺癌療法的反應。2017年11月30日，FDA宣佈批准新一款基於NGS技術的癌症體外診斷產品——F1CDx，用於檢測324個基因的遺傳變異。值得注意的是，F1CDx是首個可針對所有實體瘤進行全面基因組分析的平臺，通過與之前FDA批准的伴隨診斷測試相比較，F1CDx準確率達94.6％。
以液體活檢技術為代表的腫瘤無創檢測逐步得到認可。2017年6月27日，《科學美國人》與世界經濟論壇聯合發佈了2017年全球十大新興技術，液體活檢技術榮登榜首。目前，液體活檢相對成熟的方向是檢測循環腫瘤DNA（ctDNA）。2017年8月11日，香港中文大學教授盧煜明的團隊在《新英格蘭醫學雜誌》發表論文，用2萬多人的臨床試驗，證明了一種無創篩查鼻咽癌的有效方法，敏感性達97.1%，特異性達98.6%。同時，表觀、miRNA水平的液體活檢方面的研究也獲得突破。
依照生物標誌物進行區分的腫瘤治療時代正式開啟。2017年5月23日，FDA加速批准了默沙東公司的PD-1抑制劑Keytruda用於治療攜帶微衛星不穩定性高或錯配修復缺陷分子特徵，且不可切除或轉移性實體瘤的成人和兒童癌症患者。這是FDA批准的首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標誌物進行區分的抗腫瘤療法。這次Keytruda獲批的意義，不僅在於擴大了Keytruda的治療範圍，更在於開啟了癌症治療的一個全新時代，首次體現了精準醫療“異病同治”的概念。
諾華製藥獲批全球首個CAR-T產品，免疫細胞治療進入新時代。2017年8月31日，諾華製藥宣佈，FDA已經批准其突破性CAR-T療法Kymriah，治療罹患B細胞前體急性淋巴性白血病。這是在美國境內FDA批准的首款CAR-T療法。2017年10月19日，FDA批准了凱特製藥（Kite Pharma）的CAR-T療法Yescarta上市，用於治療罹患特定類型的大B細胞淋巴瘤成人患者。這是全球首款獲准上市的針對特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法，也是美國第二個獲批上市的CAR-T療法。
基因療法現曙光，首款矯正基因缺陷的藥物Luxturna提前獲批上市。2017年12月19日，基因療法先鋒Spark Therapeutics公司的創新基因療法Luxturna提前獲得FDA的批准。Luxturna是首次用重組的腺相關病毒（AAV）運輸的基因療法，用於矯正基因缺陷引起的視網膜病變的患者。此療法用AAV將健康的RPE65基因引入患者體內，讓患者生成正常功能的蛋白來改善視力。這項批准比之前預計的早一個月，即將點燃基因療法市場的熱火。
中國緊跟發展步伐
在全球精準醫療取得突破性進展的同時，中國緊跟步伐，且在細分方向上有望領先全球。
從測序領域技術壁壘較高的上游來講，富士康與華大基因兩大公司合作，聯手推動國產測序儀規模化應用。南方科技大學賀建奎教授團隊成功研發出具有完全自主知識產權的第三代基因測序儀GenoCare，並已經獲得備案並批量投產。
在我國，液體活檢領域也呈現出蓬勃發展的態勢。2017年，艾德生物首個伴隨診斷ctDNA檢測試劑盒獲批，燃石醫學和海普洛斯生物等多個ctDNA診斷處於臨床階段。
從治療來講，國內抗體藥物起步較晚，目前僅有6個國產單抗藥物被國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批准上市，絕大部分單抗產品仍被進口壟斷。不過，整體抗體藥的研發呈加速趨勢，截至2018年3月，CFDA已受理264個抗體藥物，其中信達和君實兩家公司的PD-1以及復宏漢霖公司的利妥昔單抗注射液已經申請上市，另外多個單抗類似物處於Ⅲ期臨床。未來幾年，我國會有多個國產單抗藥物上市。
目前，精準醫療已經成為中國資本追逐的方向。據不完全統計，2017年精準醫療方面的投資超過120億元人民幣，基因測序和靶向藥是資本佈局的重點，細胞治療和基因治療也成為資本追逐的熱點。
未來的投資機會
如何把握住精準醫療的趨勢和機會呢？讓我們一起看看精準醫療未來可能的熱點和投資機會。
●基因測序
人工智能聯合基因數據分析、NGS在液體活檢的廣泛應用以及第三代測序的研發成熟將推動基因測序格局的變化。測序成本下降、解讀效率提升以及技術的創新將推動基因測序步入快速發展軌道。預計2018年全球基因測序市場將達到117億美元，中國市場在2020年將突破百億元人民幣。
測序成本進一步下降將急劇降低測序服務行業的進入門檻。過去單純依賴測序服務的公司，存活將更加困難。數據庫積累、數據的有效解讀將成為基因測序領域的核心競爭力。針對海量的測序數據，未來人工智能將扮演重要角色，通過人工智能解讀海量的基因數據將是未來3～5年發展的重要方向。此外，測序成本降低還將大大推動NGS在液體活檢領域的應用，並有望使其逐步成為主流。
儘管第三代測序有測序速度快、所需DNA量少等優點，但也面臨錯誤率高、糾錯成本高及生物信息學分析軟件不豐富等問題，商業化應用困難重重，預計在短時間內難有突破。
我國在政策上對基因測序的臨床應用加以支持和引導。2016年，國家發展和改革委員會印發的《“十三五”生物產業發展規劃》中明確提出，要實現基因檢測能力（含孕前、產前、新生兒）覆蓋出生人口50%以上。目前，在國內由於基因測序價格仍然高昂，短時間內進入醫保的環境尚不成熟，但隨著基因測序成本的進一步降低，未來幾年內進入醫保值得期待。
●消費級基因檢測
中國的消費級基因檢測市場，從規模和合規性來看，和美國有很大距離。美國領先的消費級基因檢測公司的年檢測量已經超過100萬例，我國只有10萬例左右。中國整體市場環境良莠不齊，存在質量濫竽充數和價格虛高等諸多問題，同時對用戶的教育還遠遠不足。而消費級市場的打開，需要每一個環節的配合，無論是醫生、監管、臨床，還是消費者。
FDA對23andMe公司產品的批准，將對中國市場有促進作用，但預計還將有較長的路要走。首先，從FDA批准23andMe公司的項目來看，涉及的是非常基礎的幾個突變，還沒有達到臨床水平，需要質量的升級。其次，批准項目只是非常少的幾個乳腺癌風險位點，眾多基因和位點沒有覆蓋到，還需要更多的基因-表型數據來做支撐。再次，中國產品的推出要基於中國人群數據，像這次FDA批准的產品，實際上對亞洲人的參考價值很小，其檢測的突變在亞洲人群裡的概率非常低。第四，國內消費級基因檢測的審批相信也會逐步推進，但因為這是一個全新的技術和應用模式，沒有現成的審批途徑和政策，CFDA應該會比較謹慎。
在基因檢測成本快速下降、人們健康意識提升、消費升級三個大趨勢下，消費級基因檢測市場的成熟不再遙遠。從目前來看，能夠把消費級基因檢測產品做到位的公司，隨著標準數據的積累、用戶和規模進一步擴大，有可能制定該細分疾病領域的標準，價值會進一步提升，就有機會能夠脫穎而出。同時，建立良好的產品用戶體驗，建立品牌也至關重要。
儘管中國消費級基因檢測仍然處於比較早期階段，但消費級海量的市場潛力，仍然是非常值得提前做投資佈局的。
●ctDNA應用
液體活檢CTC尚不明朗，ctDNA晚期癌症應用繼續值得投資，早期篩查可以提前佈局。
液體活檢中的CTC由於細胞量少、純化難、培養難等諸多問題，標準方法沒有建立，即使是國外獲批的也寥寥可數，只有CellSearch、EpiproColon、Cobas EGFR，且存在較多問題。預計在未來幾年，CTC的技術將快速更新迭代。目前，對於CTC投資判斷尚不明朗。
ctDNA臨床已經開始應用，主要用在檢測腫瘤治療藥物反應、監測腫瘤耐藥突變、評估手術效果等方面。ctDNA被寫入了美國國家綜合癌症網絡和中國發布的肺癌指南，組織如果無法獲取，液體活檢可以作為補充。到目前為止，大多數液體活檢的研究都集中在晚期、轉移性疾病的患者。對於癌症的早期篩查，目前ctDNA仍然有較大困難。當然，有些新的技術出現也非常值得關注。例如，美國加利福尼亞大學聖地亞哥分校生物工程系張鵾教授團隊發表的腫瘤ctDNA液體活檢與甲基化檢測組合，以DNA中甲基化的CpG島作為特定的檢測標籤，不僅可以檢測癌症，還能確定腫瘤在體內的生長位置。這種方法為癌症早期診斷提供了新方向，值得關注。
●伴隨診斷
未來，伴隨診斷將會有兩個發展方向：一個是打破“一種藥物對應一種檢測”的模式，可以對多種實體瘤中的基因突變信息進行檢測；另一個是液體活檢作為伴隨診斷的重要手段，應用將越來越廣泛。
●靶向藥物
靶向藥物仍是熱點，未來幾年靶向藥物市場將持續增長。無論是抗體藥還是小分子靶向藥物，都是具有潛力的發展方向，各有優劣。發現並針對新的靶點設計藥物才是未來發展的關鍵。除疾病直接靶點外，近兩年非常火熱的靶向腫瘤的免疫抑制抗原PD-1也揭示了不同的治療思路。目前，中國針對靶向藥物的研發取得良好進展，但存在熱門靶點過於集中的現象，未來的市場競爭會很殘酷。對於初創型的靶向藥物研發公司，研發藥物的靶點選擇、團隊的背景和既往的成功經驗仍然是投資評估的重點。
細胞治療的進展令人鼓舞，但在中國真正的商業化仍需較長時間。
2017年，CAR-T治療取得了突破性的進展，令人歡欣鼓舞。但是，我們也需要清醒地看到，目前大多數CAR-T針對的是CD19這個抗原，而CD19只表達在B淋巴細胞上，只能治療部分的血液性腫瘤，對於其他腫瘤是完全無能為力的。總體來講，CAR-T對於實體瘤的治療，挑戰依然巨大。
同時，CAR-T細胞治療技術的商業化道路的可行性必須考慮，患者是否有能力承擔費用。尤其是當前採用的集中的T細胞製造中心是否可以考慮去中心化，最好是在治療中心進行CAR-T細胞的生產。
中國目前開展的CAR-T臨床研究數量超過120個，是全球開展最多的國家，但整個行業中真正有技術含量、完全有自有專利的公司還是寥寥可數。另外，基於細胞治療技術難點多、成本昂貴、副反應較嚴重等因素，中國CAR-T的商業化應用仍然有較長的路要走，在投資標的上要謹慎選擇。
最後，需要提到的是基因編輯以及腫瘤疫苗，尤其是基因編輯這兩年非常的活躍，而腫瘤疫苗在經過一段時間沉寂之後又重新進入資本的視野。
基因編輯隨著CRISPR/Cas9出現，成為資本追蹤的熱點。但是，該技術仍然存在一些侷限性，如“編輯範圍有限”“脫靶效應”等。近兩年來，Cas9升級版以及MAGESTIC平臺初步證實能進行更為精準地編輯。2017年11月，美國更是進行了首例人類活體基因編輯臨床。這些都預示著基因編輯在未來幾年將非常活躍。但是，由於脫靶現象等安全原因，真正的臨床應用還需要較長時間。腫瘤疫苗近年來研究緩慢，癌症疫苗的臨床試驗數下降，但近期個性化的癌症疫苗取得了令人振奮的初步結果，被認為是治療腫瘤和預防腫瘤復發的重要方向。這兩個領域的發展仍有較大不確定性，因此投資佈局也應適當謹慎。
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