病毒性肝炎已成为全球性的严重的公共卫生问题，据世界卫生组织发布的《2017年全球肝炎报告》数据显示，目前全球约有3.25亿人感染慢性肝炎，其中约有2.57亿人患有乙型肝炎。中国慢性乙肝病毒携带者约1.2亿人，慢性乙肝患者3000万人。
目前，被全球（欧洲、北美和亚洲）普遍认可治疗慢性乙型肝炎（CHB）的方法有两种：即常规α-干扰素（IFNα）及拉米夫定（3TC，一种核苷类似物）。
而TAF是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。进入肝细胞后，药物可水解成替诺福韦。替诺福韦随后被细胞内的激酶磷酸化，成为具有药理活性的替诺福韦二磷酸盐。替诺福韦二磷酸盐由HBV逆转录酶整合入病毒的DNA，从而导致DNA链合成的中断。
核苷类抗病毒药物品种繁多，结构多样，主要以破坏病毒转录，干扰或终止病毒核酸的合成为目的，用于抗疱疹病毒、HIV、HBV、以及流感和呼吸系统病毒等DNA和RNA病毒。
目前在这方面应用最多，而且新出现的药物主要集中于治疗上述疾病。
提问：为什么核苷酸类治疗乙肝会有停药反应，可以理解为抑制的病毒又复活了吗？
回答：核苷类是通过影响DNA复制有关的酶来抑制病毒的复制，对乙肝病毒没有杀灭作用，所以一停药就会反弹。
TAF只是目前TDF的升级版 而不是我们所要做到的彻底消灭乙肝病毒
目前绝大多数患者的治疗目标是控制HBV的复制和肝脏疾病的恶化。然而，由于细胞核内cccDNA （乙肝病毒共价闭合环状DNA）微染色体的持续存在，且其并不是主流抗病毒治疗的靶点，使得HBV患者通常需要终身治疗。
小核酸药原理——RNA干扰(RNAi)
RNA干扰(RNAi)指的是，将与mRNA对应的正义RNA和反义RNA组成的双链RNA(dsRNA)导入细胞，可以使mRNA发生特异性的降解，导致其相应的基因沉默的现象。
近年来的研究表明，将与mRNA对应的正义RNA和反义RNA组成的双链RNA(dsRNA)导入细胞，可以使mRNA发生特异性的降解，导致其相应的基因沉默。这种转录后基因沉默机制(post-transcriptional gene silencing, PTGS)被称为RNA干扰（RNAi）。
RNA干扰（RNA interference, RNAi）是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA）诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。由于使用RNAi技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达，所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的基因治疗领域。
RNAi技术可能最先在遗传病和病毒感染性疾病率先突破：小核酸药物综合了基因修饰和传统药物的特点，其中最先突破的很可能是遗传性疾病和病毒感染性疾病两大领域：
(1)对于大多数遗传病特别是罕见遗传病，目前临床上仍缺乏有效的治疗药物。小核酸药物通过对异常基因的沉默精细调控疾病的发生发展，从而实现疾病的治疗。
(2)对于病毒感染性疾病（如乙肝、艾滋病），临床上目前主要是利用干扰素和抗病毒药物进行治疗，副作用大且容易产生耐药性，小核酸药物能较好地解决这两方面的问题。
WHEN
目前，由于我国人口基数大，而且是肝炎和肿瘤发病比例较高，因此该药潜在使用人群十分广阔，保守估计市场空间为 300 亿元， 并且保持持续增长状态。国内已经有多家企业提供小核酸干扰药物的试剂和服务， 上市公司中舒泰神和香雪也已经开始涉及相关产品开发。
但由于乙肝治疗新药研发主要目标必须致力于确定临床、免疫和病毒学终点，以用于测试未来临床试验中新疗法的影响。临床试验设计需要考虑慢性乙型肝炎的临床复杂性以及选择均质化、特征明确的慢性乙型肝炎患者纳入不同试验的需要。
因此，一个新药从研发到上市还是存在巨大难度的。
小贴士：
TAF是一种核酸逆转录酶抑制剂，属于替诺福韦脂（Tenofovir, TDF）的前体药，用于治疗慢性乙型肝炎和艾滋病毒感染。
TFV（替诺福韦）是一种核苷酸类似物，有很好的抗HIV及HBV病毒的活性。
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