各位病友同學大家好，我是患者家屬——小白兔也有悲傷，相信很多卵巢癌家屬都認識我。

但需要再次要申明的是，我從來沒有經過系統的醫學教培，唯一的醫學背景是家裡有個學醫的老婆，因此難免存在用辭不夠嚴謹、敘述不夠客觀等問題，希望大家猛烈抨擊，共同提高。

以前咚咚的文章多為醫生採寫，那麼今天，就讓我們從患者的角度來全面、系統的講一講卵巢癌的全過程診治以及卵巢癌角度的腫瘤免疫治療，展現獨屬於患者家屬的風采。

1 卵巢癌患者必看！

鑑於婦科腫瘤患者和家屬的系統性腫瘤知識掌握的比較匱乏，“偏方”“發物”“麥苗汁”是婦科病友們孜孜以求的“老三樣”，因此，我覺得有必要首先對各種稀奇古怪、腦洞大開的治療方式集中科普。

1：偏方

我在學習交流的過程中，曾經接觸到各種各樣、花樣繁多的偏方和食療，據不完全統計，有麥苗汁、核桃皮、靈芝、孢子粉、楊桃根、蟲草、艾灸針灸拔罐、水果蔬菜泥、鹼性食物、蠍子蜈蚣、無極限等各類保健品……等等你想得到的或者想不到的各種“治療”手段，如果逐一列舉，我能跟您促膝長談一整宿。

作為一名癌症患者家屬，我對大家的恐懼與希翼有足夠的瞭解，誰不夢想著通過一種簡單快捷經濟的手段，“另闢蹊徑”“出其不意”地戰勝癌症呢？特別是“誰誰誰吃了什麼治好癌症了”這種別人家的“成功案例”，讓人聽了就熱血沸騰、激情澎湃。可是現實總是殘酷的，據我長期觀察，以上這些“劍走偏鋒”的治療手段，從來沒有一例是對癌症有效的（基數大於1000例）。

換個角度想一想，有些自愈的癌症患者（確實存在一些自愈的情況），他們天天都吃大饅頭，難道就能說大饅頭治癌症嗎？希望大家趕快警醒，不要再沉溺於這些夢想中了，如果以上這些東西真的能治癌症，那麼每年耗費千萬乃至數億研製癌症藥物的廠商，豈不都是大傻瓜？

尤其是卵巢癌患者中非常流行的小麥苗汁和艾灸，治不病了，反而有些腸胃不好的喝小麥苗汁喝的上吐下瀉；有些人照著網上的視頻或者書本就給患者胡亂針灸艾灸，結果導致復發或者病情加速進展的（卵巢癌中這樣的情況不在少數，也可參考演員徐婷的案例：徐婷之死：一場偽科學的謀殺案）。因此，希望大家吸取經驗教訓，摒棄這些歪門邪道。

2：中藥

實事求是地講，極少數中醫確實能讓極少數癌症患者受益。

我家附近就有一個村醫，單靠中藥真的能讓少數被醫院“宣佈死刑”的各類晚期癌症患者實現長期生存，其中就包括我同事的妻子，她身患卵巢癌、3次復發、嚴重腹水，居然單靠那位村醫的中藥（患者拿回家熬製的傳統中草藥）就帶瘤生存了3年，除乏力外，迄今未見臨床症狀。經我個人數學模型統計，該村醫對各類癌症患者總的有效率高達1/10，長期有效率高達1/20，堪稱國醫聖手，遠超北京廣安門、上海群力。

但是，從廣大病友們的總體實踐上來講，中醫的有效率並不高於1%，而與之對應的是，80%的卵巢癌患者對化療敏感，1%對比80%，相信人人都知道該如何選擇。另外，目前的中醫良莠不齊，多數情況下吃了中藥後病治不了，卻先吃成肝腎損傷，耽誤正規治療，因此我個人的看法是，如果非吃中藥不可，可以在治療結束後嘗試，但一定要定期檢查肝腎功能，如果有肝腎損傷，要果斷停服。

再多句嘴，如果中藥的月開銷大於3000元，其中必有貓膩。

3：吃飯

民以食為天，我們總是繞不過癌症患者的食譜話題。

有一些患者受田間地頭、街頭巷尾的流言影響，成天研究一些“發物”，比如羊肉是發物、牛肉是發物、雞蛋是發物、牛奶是發物，甚至吃個雞鴨也要分個公母，說有什麼激素的問題，會刺激癌細胞生長，簡直是太荒唐。

癌症患者特別是治療期間的患者，一定要有充足的營養，只有吃得飽，身體才好，才能扛得住手術和化療的折騰。至於說吃什麼——想吃什麼就吃什麼，遵守健康飲食的原則就可以。當然，治療期間吃什麼是要聽醫囑的，手術後開口大啖，吃了不好消化的東西導致便秘或腸梗阻，也很麻煩。

4：總結

最後，讓我們給上述這一段落做一個總結，癌症的治療應該遵循以下次序：

①西醫→②中醫→③氣功→④食療→⑤保健品→⑥巫醫→⑦跳大神。

切記，千萬不要搞亂了順序。

儘管所有的醫生都願意自己的病人獲得一個良好的治療效果，並且一直都在努力付諸於實踐，但偶爾也會存在這樣或那樣的問題，其中不乏一些知名醫院。

下面我從危害程度逐一闡述。為了避免爭論或糾紛，本節以2017版卵巢癌NCCN指南為參考標準（NCCN指南是癌症治療的最高準則），如有疑慮，請問責那21家世界級癌症中心及其專家組。

1：腹腔鏡手術

卵巢癌與其他癌種不同的是，一方面，即便是晚期患者也應該至少接受一次手術，即便是復發也支持多次手術；另一方面，卵巢癌手術比較複雜，打個形象的比喻，許多患者的病灶就如同在盆腹腔內灑了一把沙子，即便是開腹手術，想要追求無肉眼殘留（R0）也是非常困難的，更何況腹腔鏡。

另外，腹腔鏡手術做淋巴清掃，技術難度高，手術難度大，很多醫院在給患者做腹腔鏡手術的往往不清掃淋巴，這樣就不是完整的分期手術；另外，腹腔鏡視野比較窄，再加上手術操作不便，可能會造成術中瘤體破裂，分期由1A期變成1C期。最可怕的是，個別醫生為了腹腔鏡而腹腔鏡，盲目擴大適應範圍，乃至給一些病灶廣泛種植的晚期患者做腹腔鏡手術，給患者預後帶來了極為不利的影響。此現象在四川、雲南、廣西等西南地區高發。

2：新輔助化療

受美國治療策略影響和醫院床位緊張等因素，一些有美國留學背景的婦科專家不喜歡做新輔助化療，哪怕是四期患者也是直接手術，導致腫瘤難以完全減負，往往導致患者的生存期縮短。

我們要看到，醫學在進步，指南在更新，如今新輔助化療的地位越來越高，即便是美國，採取新輔助化療的卵巢癌患者比例也在迅速攀升。無論是NCCN指南還是各種回顧性研究數據，均明確指出：新輔助化療與否不影響無進展生存期和總生存期，但是減瘤程度對預後的影響卻是巨大的。因此，如果術前評估難以達到滿意的減瘤術，採取新輔助化療是必要的措施。此現象在上海和部分省醫院高發。

3：淋巴清掃

NCCN指南明確指出，應對卵巢癌患者進行系統的淋巴清掃，乃至最好達到腎血管水平。但是一些醫生並不喜歡給卵巢癌患者做系統的淋巴清掃。地市級三甲醫院受手術水平限制，只能做淋巴切除，做不了淋巴清掃，這一點可以理解；但是某些省醫院乃至少數業內專家，認為自己能夠憑藉經驗，在術中判斷淋巴是否轉移，對淋巴結進行選擇性切除，這一點是違背指南的行為，畢竟肉眼代替不了病理，一些術中看起來、摸起來正常的淋巴結，是無法排除轉移的可能。此現象在上海、河南、雲南、四川、廣西等地區高發。

4：“自創”TC方案

什麼是TC方案？是紫杉醇+卡鉑。

TC方案在卵巢癌中是“江湖霸主”的地位，是數十年來、經過無數大數據反覆驗證過的最經典的方案，無論是有效率，還是無進展生存期、總生存期，都是其他化療方案所難以逾越的（最多持平，難以超越）。當然，TP方案（紫杉醇+順鉑）也不錯，GOG158等研究顯示，TC和TP療效無差異，但由於患者多難以耐受順鉑的副作用，因此TP只得將江湖地位拱手讓出。

但是在當下，全國大大小小的醫院轟轟烈烈地拉開了“自創”TC方案的序幕，把卡鉑換成洛鉑、奈達鉑、奧沙利鉑，把傳統紫杉醇換成紫杉醇脂質體、白蛋白紫杉醇，卻仍宣稱是“TC方案”。有些是醫生一廂情願地認為三代鉑“效果優於”二代鉑，另外白蛋白、脂質體在一些研究中顯示，有效率可能高一些、副作用可能小一些，但長期獲益情況並未明確，也並未納入指南一線方案。據我所知，像北京協和、北大人民這些卵巢癌診治處國內領先水平的醫院，是嚴格遵循指南原則，絕不會給初診患者使用“自創TC方案”。在此我提醒廣大病友，對於初診的卵巢癌患者來說，除少數罕見病理外，沒有任何充分的證據顯示，有任何其他的化療方案優於紫杉醇+卡鉑（TC方案耐藥了則另當別論）。另外，TC方案在卵巢癌中是最經濟實惠的方案之一。

化療打多了：自2016年起，NCCN指南已將晚期卵巢癌患者化療程數由原來的6-8療程改為6療程。相比較6個療程，8個週期化療並不能改善患者預後，但當前多數省市醫院仍堅持為晚期患者打8個週期的化療。

復發治早了：指南明確指出，對於CA125等敏感腫瘤標記物升高的卵巢癌復發患者立即給予化療，較出現臨床症狀或影像學復發再給予化療並沒有生存獲益，但會帶來生存質量的下降。多個回顧性研究數據顯示：提前治療組的總生存期反而會縮短大約2個月。但目前為單純CA125升高的患者立即給予化療的醫院不在少數，此現象在地市級和部分省級醫院高發。

6：靶向和藥敏

少數醫院給初次治療的卵巢癌患者推薦貝伐單抗、恩度、阿帕替尼等血管抑制類靶向藥聯合治療，需要提醒的是，這些血管抑制類藥物並不能減少復發概率或延長總生存期，初診患者完全沒有必要使用。

另外，少數醫院推薦患者進行各種形式的化療藥敏測試，其中多數為基因檢測。NCCN指南明確指出：不建議卵巢癌患者進行臨床試驗以外的體外藥敏測試。卵巢癌不同於肺癌腸癌，做藥敏檢測與街頭算命無異，沒有任何指導價值。曾經有位患者做藥敏測試，顯示紫杉醇不敏感，結果醫生仍然為患者選擇TC方案，效果很好。此現象在部隊醫院以及陝西、東北、河南等部分省級醫院高發。

7：信賴和溝通

最後要向眾位病友說明的是，雖然一些醫院在卵巢癌的診治中確實存在一些問題，但我仍然希望廣大病友相信並且依賴自己的醫生，因為所有的醫生都希望自己的病人取得一個良好的治療效果。我從來沒有遇見過或者聽說過哪個醫院故意把患者往壞了治。希望我們的病友們多理解、多支持醫生們的工作，遇到問題及時溝通，共同維護良好的醫患氛圍。

3 病友問題的集中解答

1：我到底有沒有復發

很多時候，病友拿到一張剛出爐的腫瘤標記物報告單，看到某某標記物升高了，立馬害怕起來——我是不是復發了？

其實是不是復發，要首先看自己的敏感腫瘤標記物，就是你在確診時超出正常範圍的那幾項，並且在有效治療後，降幅較好的（卵巢癌多數為CA125、HE4，但是有人對125也不敏感，不過對HE4仍不敏感的患者就比較少了）。其他的比如CA724、CA199等，很多時候並不能反應病情，除非是連續幾次檢查，超過正常範圍後，還有成倍的上漲，才需要特別關注。

這一點在治療期間也是一樣的，明明看到CA125敏感，並且化療後降得很好，結果發現724或者199等卻高了起來，這時候別急，除非漲的很離譜了，否則並不需要過度緊張。

另外我特別說明一下CA125和HE4。不要說患者，就連多數醫生就兩者的區別與應用都存在很多疑惑：

• CA125的靈敏度優於HE4，因此，CA125更適合作為隨訪和病情變化的參考；
• 而HE4的特異性高於CA125，HE4更適用於卵巢癌與其他疾病的甄別。

雖然CA125更容易反應治療效果，但容易受到良性腫瘤，腹膜炎、腹水、腸炎、肺炎等各類炎症，甚至心衰、糖尿病、月經來潮等多重因素影響，從而導致出現的假陽性。但HE4就很難受到除年齡和絕經情況以外的其他因素影響，一旦HE4超過140，診斷為卵巢癌的準確率非常高。

在漿液性、子宮內膜樣癌、透明細胞癌中，CA125和HE4是較為敏感的腫瘤標記物；在粘液性癌中，較為敏感是CA199。

2：我到底有沒有耐藥

一些患者初次化療，CA125沒降下來，患者急了，家屬也急了，以為耐藥了，病人對化療藥物不敏感，急忙吼著要換藥，可是，第一次化療後的腫標不總是準確的，很容易存在大量腫瘤細胞壞死，進入血液，暫時推高了CA125的現象，很多人第二次化療就能降下去；可是少數患者，在手術後的第二次化療後CA125還沒能降下去，患者和家屬真的急了，有些醫生也有點坐不住了，以為這下沒跑了，真的是耐藥了，別急，再加測個HE4，看看HE4的情況再說。因為有些患者手術後可能會存在上文所提到的炎症等情況，造成CA125的假陽性，這時候再測個HE4，結合CA125聯合判斷，對治療效果評價往往會更加準確。

3：明明治療效果挺好，可我怎麼出現淋巴結轉移了？

有些患者，特別是復發的患者，去醫院打化療，本來影像（CT、核磁等）沒有淋巴結腫大，結果化療後CA125明明降的很好，複查影像卻出現了腹股溝、腹膜後等淋巴結節或腫大，再加上有的醫生說：“雖然腫標降了，但是出現新的轉移，說明病情進展了，國際上都是以影像為準的。”結果萬念俱灰，終日惶恐不安。

其實大可不必，因為淋巴這個器官比較特殊，發炎或者遭遇免疫攻擊（其實也是一種“發炎”）後經常會變大，導致臨床上所見到的假進展，所以很多時候並不是出現新的淋巴轉移了，而是之前就有淋巴轉移，但是影像沒看出來，化療後淋巴病灶受到了有效攻擊，從而導致的變大。比如在使用PD-1的時候，一些患者用藥後別的地方病灶都小了，敏感腫標也降了，淋巴轉移灶卻變大了，有些時候是假進展。話說回來，有些地區的醫院在手術時不喜歡給病人做淋巴清掃，不是一臺完整的分期手術，這個時候我們就要額外關注一下，看看化療後有沒有淋巴的異常變大，如果有，我們就要找經驗豐富的醫生判斷是不是病灶，評估要不要追加二次手術。

4：剛手術完，我怎麼又長了個包塊？

很多患者在術後沒多久，複查超聲時發現盆腔裡又長了個包塊，少數人還長的特別快，最快的我見過2個月就長到10釐米的，患者拿到複查結果時大驚失色。別急，有些人手術後會出現包裹性積液，這很正常，請再做一個彩超，並結合敏感腫瘤標記物來判斷。如果出現復發，包塊多顯示血流信號，且敏感腫標會先上升。如果敏感的腫標化療後降的很好，沒有明顯的血流信號，即便出現了新的包塊（儘管長的快），也並不支持復發、未控這一結論。

5：醫生讓我拍很貴的PET CT，到底有沒有必要？

PET CT是影像學的一項革命性技術，這一點毋庸置疑，儘管很貴，但是術前拍PET CT很有必要，一方面是看轉移情況，確定手術範圍；另一方面看SUV值，輔助判斷腫瘤活躍度和腫瘤免疫識別情況（第二個方面一些醫生不太關注）。因此術前拍PET CT很有意義。但是術後完全緩解的時候（瘤子沒了，腫標正常）拍PET CT就完全沒有必要了，也根本查不出異常；另外，如果生化復發（腫標連續幾個月攀升，卻未出現異常佔位），拍PET CT拍的早了，也往往發現不了什麼。

有些人認為做這些檢查，又不治病，一點用都沒有，實則不然，如果把抗癌當做一場戰鬥，那麼這些檢查就是戰前的偵查，我們總說不打無準備之仗，只有做好偵查，把各種情況爛熟於心，才能更好的打贏這場生命保衛戰。

4 化療耐藥後怎麼辦？

上面我們談到，卵巢癌一旦復發，只要是常規治療，早晚都會走到耐藥這一步。那麼，化療耐藥了，被醫院宣告死刑了，我們該怎麼辦？就我目前掌握的知識看起來，有三種自救途徑。

1：更換化療方案

TC方案耐藥後，如果選擇化療，個人認為應首先考慮脂質體阿黴素+奧沙利鉑+異環磷酰胺的化療方案。

• 紫杉醇和脂質體阿黴素的藥理不同，在2017版NCCN指南中，脂質體阿黴素已躋身一線方案；
• 奧沙利鉑與卡鉑、順鉑無交叉耐藥，是一代鉑、二代鉑耐藥後的首選鉑類藥物；
• 異環磷酰胺能夠在一定程度上抑制調節性T細胞（treg），促進特異性腫瘤免疫發揮作用。

透露一下，此方案是某婦瘤科大咖的得意之作，是目前我所瞭解的，一線方案耐藥後，有效率最高的二線方案。如果經濟條件不佳，也可以考慮吉西他濱+奧沙利鉑或紫杉醇周療等。

但如果連續兩個化療方案無效，就應果斷放棄化療——NCCN指南明確指出，連續兩個化療方案無效，再次治療的有效率就很低了，

可能對卵巢癌有效的靶向藥有：尼拉帕尼、奧拉帕尼、雷卡帕尼、AZD1775、西地尼布、帕唑帕尼、阿帕替尼、貝伐單抗等。

其實靶點只有三個：BRCA1/2、P53、和V靶點。

如果有BRCA胚系突變的話，就直接吃奧拉帕尼（BRCA突變的中位PFS為30個月）；如果屬於漿液型且沒有BRCA突變的話，可以聯合吃奧拉帕尼+西地尼布（有無突變中位PFS均為17.7個月），或者尼拉帕尼（有突變的中位PFS為21個月，無突變則為9.3個月）。

但值得注意的是，鉑耐藥的情況下，服用靶向藥很難達到上述這種理想的無進展生存期，特別是奧拉帕尼和尼拉帕尼的靶點一致，是否存在交叉耐藥的情況，目前沒有相關統計數據，無法預測。

因此，個人建議，如果服用靶向藥的時間超過了1年，可以再次嘗試化療（無鉑期越長，再次化療的有效率越高），通過靶向藥和化療輪換使用的方式，儘量延長患者的生存期。有研究顯示，部分PARP抑制劑耐藥後，不影響後續化療效果。

另外，AZD1775（針對P53突變，大多數卵巢癌患者有此突變）聯合化療的效果也令人鼓舞，在某專門針對卵巢癌的二期臨床試驗中，招募了24名對鉑類藥物完全耐藥、且P53突變的卵巢癌晚期患者，讓他們接受3週一療程的AZD1775聯合卡鉑治療，結果顯示，總的有效率為43%，其中包括6%的病人腫瘤完全消失（CR），有1人已經維持了42個月，迄今未見覆發。

最後，我提供一個鉑耐藥後最經濟的靶向方案：帕唑帕尼+環磷酰胺。某多中心1期臨床試驗（n=16）顯示，在復發的、鉑耐藥的上皮性（絕大多數卵巢癌患者為上皮性）卵巢、腹膜或輸卵管癌中，每天口服50mg的環磷酰胺和400-800mg的帕唑帕尼（研究結論推薦600mg），中位無進展生存期和總生存期分別為8.35個月和24.95個月，無論是數據、還是性價比，都遠勝貝伐單抗聯合化療的6.8個月和16.6個月。但是這只是1期臨床，數據樣本較少，請慎重考慮。

特別提醒一下，以上這些靶向藥，雖然國內均有原料藥，但一些原料藥的純度、雜質可能存在問題，有使用風險，請謹慎考慮。

3：火爆全球的PD-1抑制劑

目前，關於卵巢癌使用PD-1抑制劑的臨床數據較少。以PD-1抗體（nivolumab）的二期臨床為例，共招募了20名鉑耐藥的卵巢癌患者，結果顯示，20人中，總的疾病控制率為45%（9/20），其中包括了2名患者完全緩解，中位總生存期為20個月。

值得注意的是，本次研究納入的80%患者存在PD-L1的高表達，但是這些高表達的患者中，卻有87.5%的人對治療無應答，這說明，與其它癌種不同，卵巢癌的PD-L1表達與PD-1抑制劑療效並非正向關係（T細胞分泌的伽馬乾擾素影響PD-L1表達？），而我所接觸過的卵巢癌病友的實際使用情況也支持這一結論。

那麼，什麼類型的卵巢癌患者適合使用PD-1抑制劑呢？根據現有的線索，如果患者經濟條件一般，那就做一個MSI或MMR；如果經濟條件好，那就乾脆做一個TMB（MSI可視為TMB的亞組）。

如果屬於微衛星不穩定（MSI-H）或高腫瘤突變負荷（TMB-H），可能使用PD-1更容易受益。FDA已批准PD-1抑制劑可用於所有MSI-H的實體瘤患者。

另外，在ASCO2015報道的一項1b期研究中，篩選出了75名難治型或復發型卵巢癌患者，接受了Avelumab治療（10mg/kg，2周/次），總的疾病控制率為54.7%，有效率為14.7%，包括2名完全緩解。

治療亞組的研究顯示，低腫瘤負荷（不大於58mm）、既往治療次數少（不大於1次）、鉑敏感的患者有效率高。那麼，根據這個研究，我們在什麼情況下使用PD-1抑制劑最可能受益呢？

答案顯而易見，在不考慮經濟因素的前提下，第一次手術後（低腫瘤負荷），一旦化療有效（既往治療次數少、鉑敏感），可能就是卵巢癌使用PD-1抑制劑的最佳時期。如果經多線化療耐藥，且屬於MSS，這個時候再使用PD-1抑制劑進行挽救性治療，有效的可能性就微乎其微了。

4：不要等耐藥才計劃下一步

雖然這一節談的是化療耐藥該如何另闢生路，但是我希望廣大病友要儘量拖延鉑耐藥來臨的時間，千萬不要一個勁兒的跟化療死磕，直到走投無路了才考慮靶向藥或免疫治療。

很多患者，包括一些婦瘤科醫生都說：“既然化療有效幹嘛用靶向藥呢？”“靶向藥是治無可治後才考慮的。”

但要特別強調的是，靶向藥並非多線化療失敗後的救命稻草，而應在鉑敏感期用於維持治療。

複發性卵巢癌，從數據上來看，無論是奧拉帕尼的30個月的中位無進展生存期（鉑敏感、BRCA突變型），或者是奧拉帕尼+西地尼布的17.7個月的中位無進展生存期（鉑敏感、BRCA野生型），都是化療所難以企及的。

從病友的實際使用情況來看，許多BRCA胚系突變丰度頗高的卵巢癌病友，經多線化療耐藥後，再使用奧拉帕尼或者奧拉帕尼+西地尼布進行挽救性治療，中位無進展生存期往往只有短短的三四個月。

因此，從總生存期來講，複發性卵巢癌【化療+（鉑敏感期）靶向藥+化療……】＞【化療、化療……+（鉑耐藥期）靶向藥】。說明化療敏感期合理選擇靶向藥進行維持治療，比多個化療方案耐藥後再用靶向藥進行挽救性治療，要活得長、活得好。

上面這一段可能有點繞腦子，那麼我簡單的總結一下，再振聾發聵的喊一聲：

不要再固執地認為“靶向藥是化療耐藥後再用”的鬼話了，好藥要先用！

5 腫瘤免疫簡述

其實，與一些醫生交流的過程中，每次談到免疫的時候，經常會有人會告訴我：“腫瘤免疫如今還是一種猜想，尚未得到證實。”這是委婉的說法。不委婉的時候，人家會直截了當的說：“來來來，你指給我看，免疫在哪呢？”或者“我這有個惡病質的患者，請你藉助免疫的力量，讓他起死回生吧。”

然而，在很多臨床現象中，我們經常都能發現腫瘤免疫的存在。

1：放療

舉個最簡單的例子：放療的遠端效應（或異位效應）。少數肝轉移的卵巢癌患者，如果我們用放療或者射頻去攻擊射肝上的病灶（不管其他的地方），過一段時間我們會發現，一些患者不僅肝臟上的病灶消失了，連帶著沒有被照射到的腫瘤也跟著縮小，神奇嗎？

如今的理論為這一現象做出了說明：如果有免疫識別腫瘤的前提下，放療在殺傷肝轉病灶的同時，會釋放大量腫瘤抗原，經過一系列的抗原遞呈後，免疫對腫瘤的特異性識別將被進一步激活，人體其他部位的病灶自然會受到免疫的同步攻擊。

對於卵巢癌來說，一旦放療產生了明顯的遠端效應，經驗豐富的醫生就會意識到，手術時機來臨了。

特別提醒：卵巢癌患者慎用放療！特別是盆腹腔病灶經放療照射後，很可能會出現放射性腸炎等副作用，而且會造成腸道等器官粘連，增加手術難度，影響術後愈後。因此，醫生往往拒絕給盆腹腔放療後的卵巢癌患者手術，從此之後患者就失去了手術機會，就失去了長期緩解的可能。

2：手術

腫瘤免疫在手術中也有體現，儘管卵巢癌免疫原性較強，哪怕是中晚期有轉移，也首選手術，哪怕有復發，只要鉑敏感就支持多次手術，但僅僅靠手術肯定不能解決問題。

很多對醫學不太瞭解的患者和家屬，思想都是直線性的——復發了就切了瘤子唄，長了腫瘤就切、又長了再切，如此往復循環，反正我有的是錢，這樣不就能長期生存了嗎？

但是經驗豐富的醫生都知道，短期復發的（半年內）卵巢癌患者的手術是不能隨便做的，非得先化療，化療後有良好應答才能手術，如果貿然手術，沒選好時機，後果將是災難性的：遠端轉移——惡病質——持續消瘦或器官衰竭——死亡。因此，外科醫生往往是拒絕做這樣毫無意義的手術（造瘻等姑息手術除外）。

那麼，盲目的多次手術縮短患者生存期的原因是什麼呢？

是因為免疫的持續衰竭。

腫瘤免疫需要特異性抗原的維持，每次手術減負，切掉瘤子的同時，也掐斷了特異性抗原的來源，免疫自然也會隨之下調，於是殘存的免疫就無法控制新生的轉移灶，就像割韭菜似的，割了一茬又長一茬，病情的爆發性進展就由此拉開帷幕。

所以說，卵巢癌短期復發後，醫院往往先選擇新輔助化療，當看到有良好的化療應答後，才果斷採取手術根除。如果多次化療，病情依然進展，多數醫生一般情況下是不會考慮手術的——切了還不如不切，即便是硬著頭皮做了手術，患者的預後也不會好。於是就出現了幾乎各類癌種都存在的“開關術”現象——肚子打開又縫上，一丁點兒瘤子也不切。很多患者不理解，切一點少一點，一點都不切，不是白挨這一刀了嘛？如果事實真的像患者和家屬想的這樣，醫生怎麼可能不做呢？

3：化療

在卵巢癌NCCN指南中，也有一個奇特的現象，相信很多人都難以理解：對於CA125等敏感腫瘤標記物升高的卵巢癌復發患者，立即給予化療，較出現臨床症狀或影像學復發再給予化療並沒有生存獲益。有數據顯示：提前治療組的總生存期反而會縮短2個月。

按照常理來推斷，任何疾病都應該“早發現、早治療、早受益”的，怎麼積極干預、提前治療反而對病情無益呢？

經過上面的學習，答案顯而易見——出現臨床症狀後，免疫或多或少會識別腫瘤（有可能是出現症狀了，免疫會發現腫瘤，也有可能是因為腫瘤被低效類型的免疫攻擊，導致出現了症狀），這個時候再治療，就有機會藉助免疫的力量。

但免疫不是萬能的，本來我們患了癌症，就說明免疫識別比較弱，再加上癌細胞不像細菌、病毒一樣那麼“外源”的，而是人體自身長出來的“內源”，因此免疫對腫瘤的攻擊會有些猶豫（傷害自身怎麼辦），而隨著多線治療和時間推移，免疫早晚會把腫瘤抗原當作自身抗原保護起來，不再攻擊。比如說患者盆腔里長個大瘤子，一直化療也不手術，這樣的情況下，免疫早晚會把腫瘤的抗原當作自身的抗原保護起來，從而導致出現耐藥。因此，當絕大部分卵巢癌患者連續用了2個化療方案依然無效的情況下，哪怕我們換藥理完全不同的化療方案，也很難再有效了。

所以NCCN指南指出，曾接受連續兩種以上不同化療方案而無臨床獲益的患者，再次治療時獲益的可能性很小。這個時候，無論我們再採取什麼樣的殺傷手段，都難以得到一個持續應答的效果。比如姑息放療，放療肯定會讓受照射的腫瘤受到損傷，但是如果免疫抑制了，腫瘤還是會反彈的，就像人體的正常組織一樣，受到損傷後再長出來，如同我們胳膊上捱了一刀後傷口會重新癒合一樣，但腫瘤會長的更大、更快。

那麼，我們有沒有什麼辦法幫免疫一把呢？

有，我們可以嘗試欺騙免疫——在常規治療中配合Toll樣受體激動劑。

談到腫瘤免疫，不得不首先談及“樹突狀細胞”（以下簡稱DC細胞）——2011年諾貝爾醫學獎的獲獎成果。

DC細胞是人體功能最強的抗原遞呈細胞，它的作用是啟動、調控並維持免疫應答中心，可表達Toll樣受體（以下簡稱TLR），藉助TLR識別病原體相關分子模式（PAMP）。DC細胞會因此被活化而成熟，提供特異性免疫的報警信號，從而誘導輔助性T細胞特異性地攻擊腫瘤。

一個完整的免疫環路是這樣的：

①腫瘤細胞死亡釋放抗原（放化療或者是腫瘤細胞在生長中由於各種原因自發死亡）→②樹突細胞表達TLR識別PAMP→③定向活化抗原呈遞細胞和T細胞→④T細胞運送至腫瘤→⑤T細胞浸潤腫瘤組織→⑥T細胞識別腫瘤細胞→⑦T細胞攻擊腫瘤。

這是一個完整的免疫環路，因此，我們的各種免疫治療都是在環路上的某個節點或者是某個節點的分支上做文章，比如說解除免疫屏蔽（免疫檢查點治療，PD-1、CTLA-4等），強化抗原呈遞細胞功能（治療中配合免疫佐劑，如白介素10、腫瘤壞死因子、γ干擾素等），體外擴增改造後的特異性T細胞並回輸（如CAR-T和TCR-T），以及促進效應T細胞和巨噬細胞功能（放化療聯合使用激動劑）……但是腫瘤在免疫逃逸的過程中往往不是隻在一個節點或分支上出現了問題，因此，各大醫藥廠商都在探索聯合治療的策略。

5：Toll樣受體激動劑（TLRa）

在常規治療中配合Toll樣受體激動劑（以下簡稱TLRa）是目前最簡單廉價的免疫治療，目前世界上很多大型醫療機構在對此進行深入研究，比如說咚咚APP以前提到的TLR9（PD1無效怎麼辦？試試天然免疫激動劑！可在咚咚腫瘤科APP查看），梅奧診所的TLR8，甚至今年的美國婦科腫瘤學年會（SGO）也把一項失敗的某TLRa聯合化療的臨床試驗列入會議的5項重點摘要之一，重點研究討論，在試驗的亞組的分析中發現，使用了某TLRa的患者總體生存期呈顯著差異。

TLR已經被發現的家族成員共有12個，有花樣繁多的TLRa可以與之對應。

“簡單粗暴”地介紹一下我們應用TLRa的原理：放化療殺傷腫瘤後，會造成局部炎症並釋放抗原，有了炎症，T細胞就會過來看看情況，但是由於腫瘤細胞是人體自身長出來的，有點像正常細胞，可是與正常細胞又不完全相同，所以T細胞接下來的態度就比較曖昧了，會嘗試著打腫瘤，但又不敢竭盡全力，因為怕傷害到自身，這時候我們加入TLRa，就有可能激活DC細胞，起到了警報作用（相當於警察盤問可疑分子的時候，“熱心群眾”大喊一聲：這是壞蛋！然後T細胞就會不再猶豫，對腫瘤細胞趕盡殺絕）。

TLRa有很多種，你想得到的、或者想不到的，甚至包括一些中藥，但是這些TLRa的安全性令人質疑。那麼，我們有沒有什麼安全的TLRa可以使用呢？通過和病友的溝通交流，我發現國內某頂級醫院採用香菇多糖來配合放化療誘導免疫，有良好的增敏效果。另外在追蹤卵巢癌病友治療效果的過程中，我發現了一些令人驚喜的案例，甚至包括在新輔助化療期間（≤3次的術前化療），2例三期患者完全緩解（CR）以及1例四期患者90%以上腫瘤退縮的個案（n＜15）。有意思的是，由於那位90%以上腫瘤退縮的四期患者向主治隱瞞了使用香菇多糖的情況（不推薦隱瞞），身為知名專家的主治，認為化療效果很好，單靠化療就可以實現治癒，一度拒絕手術，逼得患者從廣州前往北京，更換醫院才順利完成手術。

其他的TLRa在新的臨床數據出現之前，不推薦病友盲目使用。

癌症的免疫治療是未來的希望，也是許多癌種根治的唯一途徑。我們總說癌症的精準化治療、個體化治療，但是這種精準和個體化體現在那裡呢？

目前來看，卵巢癌的治療仍然停留在針對癌症不同的分期、不同的分型、不同的基因突變來選擇不同的治療手段和不同的治療藥物的階段。在當前已經跨過了靶向、擁抱免疫的癌症治療的新時代，我們是不是應該考慮從免疫的強度（冷熱水平）和免疫的類型（TH1/TH2等）來選擇不同的應對措施呢？個人認為，當我們決定下一步治療手段之前，無論是選擇手術、化療還是靶向，都應當把腫瘤免疫作為一項重要因素，納入我們的考慮範疇。

1：輔助化療

我相信許多婦瘤科醫生都遇到過術後的一種奇怪現象：晚期卵巢癌患者手術後由於各種原因拒絕化療（常規治療的思維中，術後化療要越快越好），當時，她的一些腫瘤標記物是敏感且超過正常範圍的，過一段時間來複查，腫標居然下降了很多（甚至有個別術後不化療的中晚期患者多年後來複查，居然一直未復發）。從理論上來說，手術後不是會造成身體創傷，必然會促進潛伏的癌細胞形成血供，導致病情進展的嗎？怎麼什麼都沒幹，一段時間後腫標居然下降了呢？這完全不科學嘛。

在現實中，我們往往以“個體差異”這種模糊的說法來解釋這一現象，那麼，究竟是什麼樣的個體差異導致的呢？我們有沒有思考過？

我們都知道特異性抗原的數量是影響免疫的重要因素，那麼我們通過手術拿掉了病灶，會導致病情出現兩種走向：

• 術前有良好的腫瘤免疫識別，手術拿掉了病灶，可以在術後短期形成以多（T細胞多）打少（腫瘤細胞少）的局面，最後形成免疫記憶，達到臨床治癒。
• 術前免疫識別很差，手術拿掉了病灶，本來就很少的特異性T細胞的數量進一步減少，更加打不過殘餘的腫瘤細胞，由於抗原數量減少而下調的腫瘤免疫無力阻止潛伏的癌細胞的生成，於是在術後三個月到半年內的時間裡，病情出現了反彈或爆發性進展。

讓我們回到上面那個問題：為什麼那位拒絕術後化療的患者，過一段時間來複查，腫標卻降低了呢？答案顯而易見，她術前免疫對腫瘤識別的好，術後形成了以多打少的局面，而且免疫每殺死一個新生的潛伏病灶，都會得到一個刺激，以維持住這種特異性免疫的持續攻擊，因此，在沒有術後打化療的情況下，她的腫標卻降低了。

聽了我上述的這些言論後，您會不會瞠目結舌，認為上述文字是一派胡言呢？別急，我有大數據作為支撐。

一項回顧性、觀察性隊列研究根據美國國立癌症數據1998-2011年間的資料，分析卵巢癌初次手術後開始化療的時間對預後的影響。

圖中第一個表格，是隻考慮化療單因素的統計數據（第二個是多因素），手術50天后再化療的，居然中位生存期和5年生存率最高！不是術後化療越快越好嗎？怎麼拖了50天后再化療，生存期反而長了呢？

那麼，我們究竟應該在術後何時開始化療才最合適？

首先，我們可以肯定的說，如果上述那位拒絕化療的患者在術後第一時間化療，是弊大於利的，原因很簡單，化療藥物會殺傷活躍細胞，因此我們化療期間會脫髮、會出現消化道反應，但是淋巴細胞也是活躍的，也會遭受化療的無差別攻擊，在淋巴細胞佔上風的時候進行無差別攻擊，自然是弊大於利。

那麼我們免疫識別的很好，不化療行不行？絕大多數情況下肯定也不行，因為免疫遲早會衰竭，以經驗來推斷，術後化療最晚不宜超過3個月（交界性、1A期高分化等先天性腫瘤免疫識別極強的患者除外）。

2：免疫識別

那我們怎麼判斷免疫識別的好壞呢？

《Nature》雜誌曾發表過一篇綜述，提出了一種全新的腫瘤免疫分類：

• 免疫炎症型（對應的是之前的“熱腫瘤”）：在腫瘤實質中存在表達CD4和CD8的T細胞，通常伴有髓樣細胞和單核細胞，免疫細胞定位在腫瘤細胞附近。腫瘤樣品可以在浸潤性免疫細胞上顯示PD-L1染色，少量樣本中可見腫瘤細胞PD-L1染色。
• 免疫豁免型：存在豐富的免疫細胞，免疫細胞不穿透這些腫瘤的實質，而是保留在圍繞腫瘤細胞巢的基質中。用PD-L1 / PD-1抑制劑治療後，基質相關T細胞可以顯示活化和增殖的證據，但不能浸潤，臨床反應不典型。
• 免疫沙漠型（對應的是之前的“冷腫瘤”）：腫瘤的實質和基質中均未存在T細胞。對PD-L1/PD-1抑制劑治療無應答。

讓我們探討一下，這三種免疫類型，分別表達的是何種免疫狀態：

• 免疫炎症型：這是絕大多數卵巢癌患者在初診時的免疫狀態，免疫一般都有識別腫瘤，所以卵巢癌患者初次化療大多都能有良好的治療應答，即便是有些化療耐藥的患者，也有機會恢復鉑敏感，或者可能通過PD-1藥物恰好解除了相應的免疫抑制（PD-L1通路）而受益（約15%）。
• 免疫豁免型：這是我們一些卵巢癌患者在經過各類治療而徹底耐藥後的免疫狀態，這個時候雖然有局部炎症，T細胞會過來看看情況，但是並不能識別腫瘤了，已經把腫瘤抗原當作自身抗原保護起來了，因此T細胞不能浸潤，任何治療都無法得到一個持續應答的效果。
• 免疫沙漠型：免疫壓根兒就沒識別腫瘤，這種免疫類型在卵巢癌中應該是比較少見的。

其實，早在《Nature》的這篇綜述發表之前，國內就已經有一些患者通過特殊染色來判斷預後和指導治療，與《Nature》的腫瘤免疫分類比較相似。其中，如果能看到腫瘤代謝不活躍，存在大量的T細胞浸潤腫瘤內部，形成了明顯的佔位拮抗，將腫瘤分割並蠶食，這樣的患者的預後是最好的（類似免疫炎症型），如果手術乾淨的話，T細胞絕大多數情況下能形成以多打少的局面，可以考慮適當延長手術與化療的時間間隔。

但別高興的太早，現實是無奈的，目前國內多數醫院都無法提供這種為腫瘤免疫分類的服務，即便是做了特殊染色，病理科也往往沒有充足的經驗來判斷腫瘤免疫究竟屬於哪個類型。

3：推斷類型

因此，我們只能根據一些臨床線索來推斷：

• 化療應答好（敏感腫標斷崖式下跌）；
• PET-CT最大SUV值較低或者KI67低；
• 術前化療後一段時間後，淋巴百分比和絕對值均有明顯提升。滿足這三點的患者，有可能屬於強免疫的類型。

以上三點我來逐一解釋一下。

第一點，化療應答好。應該無需多言了，像一些多次復發的患者，免疫識別已經很差了，化療應答肯定不會好，自然不屬於強免疫。但是化療效果好也不一定代表免疫識別好，比如小細胞肺癌患者，初次化療效果一般都是很好的，但實際上免疫識別卻往往很差（甚至存在免疫沙漠型——壓根就沒有免疫識別）。這樣的問題同樣可能在卵巢癌患者中存在。

第二點，SUV和KI67較低。

說到這裡，我想把話題再延伸一些，談一談腫瘤的免疫過激，有人會問，腫瘤免疫過激不是很好嗎？殺癌細胞啊，如果是TH1型的話，確實很好，患者體感會迅速恢復，腫標會大幅降低，但問題來了，倘若我們是TH2/TH17類型的呢？有時候就會很麻煩，儘管免疫對腫瘤進行了有效殺傷，但是在沒有伽馬乾擾素的參與下，腫瘤會分泌大量的細胞修復因子，腫標和腫瘤大小可能會先下降、再反彈，產生局部炎症，導致症狀加重、體感變差（一些患者甚至會迅速進入瀕死狀態）。當在臨床上看到這種情況時，我們往往會認為上一階段的治療失敗了，但有時候真相併不是這樣，如果我們對這樣的情況踩踩剎車，上點潑尼松、甲強龍等糖皮質激素，抑制一下局部炎症，增強淨殺傷效率，是有機會逆轉病情的（有真實案例存在）。但這種操作需要高水平的醫生來判斷和實施，常規使用激素，比如說甲強龍，一般最多也就是200毫克，但這種“剎車”很可能需要更大的劑量，因此，激素使用後的消化道出血、股骨頭壞死等可能出現的副作用也應該在我們的考慮之中。

第三點，淋巴百分比和淋巴絕對值的提升。一個完整的免疫過程，從血常規來看，應該先是中性粒高（發現敵人），再是單核高（抗原遞呈），最後是淋巴高（出來打仗）。但這一點也只能輔助判斷，畢竟存在太多的干擾因素和個體差異了，有人先天性淋巴細胞絕對值就高，而且我們身上的一丁點感染都可能造成淋巴細胞的增多，更何況化療還會對白細胞（包括中性粒、淋巴細胞等）造成打壓，因此只能作為輔助判斷的參考。不過一些患者在化療後，淋巴細胞和絕對值出現雙飆升，甚至接近或達到了超敏的水平，與此同時，CA125斷崖式下跌，從數百被直接壓到了個位數，在排除了病毒性感染等特殊情況外，這個時候再死板的按照指南的21-28天/次化療來操作，對免疫細胞和癌細胞進行無差別攻擊，會不會起到反作用？這一點需要我們特別注意。

7 學習不息生命不止

考慮到婦科病友群體的實際情況，相信把腫瘤免疫天真地理解為中藥“扶正”、氣功“凝陽”、宗教“辟邪”的朋友不在少數。癌症的治療與玄幻小說不同，循證醫學需要理論支撐和數據驗證的雙重保險。當前，理論推陳出新、新藥層出不窮，在我們舉棋不定的時候，應當把腫瘤免疫納入我們的思考範疇，有效優化治療手段的選擇。

其實，講了這麼多，我們可以看到，卵巢癌的治療手段有很多，即便是復發，我們也可以通過很多手段來延長患者的生存期。但在現實中，治療卵巢癌的兩大法寶就是手術和化療，而且往往是化療不息、生命不止。因此，我們要加強學習，多請教醫生，多請教經驗豐富的病友，多翻閱醫學論文，多觀看一些婦瘤科大咖的交流講座視頻，多關注點最前沿的治療進展。

因為，患者就是我們自己，或是我們的至親，我們沒有理由讓任何人，比自己還用心。

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聲明：文章僅代表作者個人觀點，不代表咚咚腫瘤科立場。

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