4月10日至13日，肺癌领域一年一度最重要的盛事之一——2019年欧洲肺癌大会（ELCC）在瑞士日内瓦隆重举行。持续4天的会议吸引了来自全球各地、包括肿瘤内科、胸外科、呼吸内科、介入放射科和病理科在内的多学科专家学者汇聚一堂，纵论肺癌诊疗新进展、新趋势。
会议期间，苏州大学附属第一医院黄建安教授团队携一项“安罗替尼抑制成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）信号途径克服EGFR-TKI获得性耐药”的研究亮相壁报展示环节，该研究表明在T790M突变阴性情况下，安罗替尼对EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC细胞有显著肿瘤抑制作用，提示FGFR1可能是EGFR-TKI获得性耐药NSCLC患者抗血管生成治疗的靶点。
对此，本报特别邀请黄建安教授分享了此项研究开展的背景、研究结果对临床用药的启示以及对安罗替尼未来探索方向。访谈实录整理如下，以飨读者。
苏州大学附属第一医院黄建安教授、刘泽毅博士于ELCC会场
黄建安教授专访
问：目前，肺癌EGFR靶向治疗在临床实际应用中面临怎样的挑战？抗血管生成药物在改善EGFR -TKI耐药患者预后方面可能发挥什么样的作用？
黄建安教授：尽管已有一代、二代乃至三代EGFR-TKI在临床应用，延长了EGFR敏感突变患者的无进展生存期（PFS）及并改善了预后，但是仍面临获得性耐药的挑战。接受一代EGFR-TKI治疗患者的平均PFS约为8~10个月，而一代和二代EGFR-TKI的耐药机制基本一致， T790M突变是主要机制，占55~60%，其余耐药机制包括MET扩增、ERBB2扩增、小细胞肺癌转化等。第三代EGFR-TKI奥希替尼用于T790M突变NSCLC二线治疗可延长患者PFS。而三代EGFR-TKI一线治疗后耐药机制较为复杂，相应的有效治疗方法不多。
EGFR-TKI耐药且T790M突变阴性的NSCLC患者，目前尚无好的治疗手段，而免疫治疗对EGFR敏感突变患者总体疗效欠佳。尽管IMpower150研究纳入部分EGFR-TKI耐药及ALK阳性耐药的NSCLC患者，亚组分析得出，接受免疫检查点抑制剂程序性细胞死亡蛋白-配体1（PD-L1）+抗血管生成药物+化疗治疗的患者总生存期（OS）获益优于单纯化疗组，但是仍然需要更多的循证医学依据。对于EGFR-TKI耐药且T790M突变阴性的NSCLC患者，抗血管生成药物联合化疗是可选的治疗手段之一，小分子抗血管生成药物如安罗替尼等值得关注。
问：正值您团队开展的研究“安罗替尼通过FGFR1信号传导克服NSCLC对EGFR-TKI获得性耐药”在ELCC壁报展示环节亮相之际，请谈谈此项研究开展的背景和初衷？
黄建安教授：一方面，ALTER0303研究显示，无论EGFR是否发生突变，安罗替尼三线治疗均能带来OS和PFS获益，这引发了我们团队探讨其作用机制的兴趣。
比较EGFR敏感株和耐药株发现，EGFR耐药株加入安罗替尼可显著抑制肿瘤细胞增长。探究其机制过程中发现，耐药细胞株上表达成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）增高，随后系列动物实验也证实了安罗替尼是通过作用于FGFR1抑制肿瘤细胞生长。因此，我们计划在后续临床研究中探索安罗替尼在EGFR-TKI耐药患者中的疗效，以及是否有潜在生物标志物指导安罗替尼精准应用于T790M突变阴性患者，从而给患者带来更长生存获益。
另一方面，希望通过体外研究探索T790M突变阳性的NSCLC患者是否也存在FGFR1表达，奥希替尼联合安罗替尼对于肿瘤抑制效果是否更佳。如果体外研究得到阳性结果，则可以继续开展相关临床试验，探索抗血管生成药物联合EGFR-TKI是否可以延缓耐药进程或延长生存获益，这也正是下一步的主要研究方向。
总而言之，希望通过已经开展的基础研究，为未来安罗替尼在肺癌二线甚至一线用药的探索性临床研究提供一定的理论基础。
问：在您看来，此项研究对临床用药有哪些启示？请从机制的角度展望一下安罗替尼未来的研究方向？
黄建安教授：目前化疗是EGFR-TKI耐药后T790M突变阴性NSCLC患者有效的治疗手段，然而对于功能状态（PS）评分差、无法耐受化疗的患者，二线安罗替尼单药治疗是否优于其他药物，这一点值得临床探索。安罗替尼作为多靶点TKI药物，已知的作用靶点包括FGFR、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、干细胞因子受体c-kit等，EGFR-TKI耐药后的安罗替尼作用机制值得探讨。
本研究中观察到的EGFR-TKI耐药株FGFR1表达与既往文献报道是一致的，但仍然缺乏对靶点作用过程的观察。值得一提的是，探索相关生物标志物对于安罗替尼精准应用或许会有帮助。
专家介绍
编辑整理 | 中国医学论坛报社 陈茜 刘芊
审校 | 苏州大学附属第一医院 黄建安教授
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