導讀
《TOP特約評論》欄目立足於癲癇領域前沿研究，並邀知名專家/一線臨床醫生分享精彩見解，旨在更好的傳遞癲癇領域最新學術動態、服務國內患者，助力領域發展。
“第三屆CAAE癲癇共患病學術大會”即將於4月20-21日在河南鄭州拉開帷幕。為了加強對癲癇共患病的認識，提高癲癇共患病的診療觀念，本期《TOP特約評論》，我們邀請到了本次會議副主席——吉林大學第一醫院神經內科 林衛紅醫生，針對其探討成人癲癇共患軀體疾病患者該如何選擇抗癲癇藥物的文章進行解讀。
TOP特約評論員
專家簡介
林衛紅，吉林大學第一醫院神經內科主任醫師，擔任吉林省抗癲癇協會會長、中國抗癲癇協會常務理事、中華醫學會神經病學分會腦電圖與癲癇學組委員、中國抗癲癇協會癲癇病友工作委員會副主任委員等職務。
癲癇是一種病症，而非單一的疾病。很多軀體性疾病有癲癇發作的症狀，甚至是癲癇的病因。癲癇共患軀體疾病在臨床上較為常見。
藥物治療是癲癇治療的主要方法，也是最重要的治療方法。臨床上往往更多地關注如何積極治療癲癇發作本身，而忽略了抗癲癇藥物對軀體疾病的影響以及AED與治療軀體疾病的藥物間的相互作用。
本綜述對癲癇共患軀體疾病的抗癲癇藥物選擇進行了總結，為臨床提供了用藥參考，實用性較強。
——林衛紅醫生
本文對癲癇共患軀體疾病的抗癲癇藥物選擇進行綜述討論，旨在為解決癲癇共患軀體疾病可能遇到的臨床實際問題提供參考、指導臨床用藥。
共患不同軀體疾病抗癲癇藥物的選擇
心血管系統疾病
呼吸系統疾病
肝臟疾病
腎臟疾病
神經系統疾病
感染性疾病
器官移植
代謝性疾病
心血管系統疾病
在癲癇持續狀態的搶救中，心臟病患者靜脈注射苯妥英（PHT）應進行心電及血壓監測，輸注速度不得超過10mg/min。
在慢性抗癲癇治療中，心臟病患者應謹慎使用卡馬西平（CBZ）、奧卡西平（OXC）和苯妥英（PHT），尤其是房室傳導功能障礙時應避免使用。由左心室收縮功能障礙引起的心力衰竭的患者，使用普瑞巴林（PGB）應謹慎。一般來說，應避免酶誘導型AEDs（表1），推薦使用託吡酯（TPM）、左乙拉西坦（LEV）、拉莫三嗪（LTG）等藥物。
表1 抗癲癇藥物與常見心臟疾病的藥物之間的相互作用
呼吸系統疾病
在癲癇持續狀態的搶救中，靜脈應用苯二氮䓬類（BZDs）、PHT和巴比妥類藥物可引起呼吸抑制，當用於呼吸障礙患者時，應監測心率、呼吸頻率和血氧飽和度，並建議備好心肺復甦設備。
在慢性抗癲癇治療中，呼吸系統疾病患者應避免可能誘發呼吸抑制的AEDs，如巴比妥類藥物和BZDs。此外，BZDs會增加支氣管分泌物，特別是兒童患者。
肝臟疾病
在癲癇持續狀態的搶救中，肝病患者應避免使用苯巴比妥（PB），禁用VPA，謹慎使用PHT。因為VPA具有潛在的肝臟毒性。PHT蛋白結合水平高可導致低蛋白血癥，並增加中毒風險。
在慢性抗癲癇治療中，建議肝臟疾病患者選擇蛋白質結合水平低和肝臟代謝水平低的的抗癲癇藥物（表2），如TPM、加巴噴丁（GBP）、LEV等。LTG在中度至重度肝臟疾病中慎用。VPA在肝功能不全患者中應儘可能避免使用。
腎臟疾病
在腎功能不全患者中，由於腎小球濾過率和腎小管分泌減少，主要由腎臟清除的AEDs具有較長的半衰期並積聚在血液中。因此，在癲癇持續狀態的搶救中，不建議將LEV用於急性管理。
在慢性抗癲癇治療中，對於腎病患者，需要對主要經腎臟消除的抗癲癇藥物（GBP、LEV、LTG等）進行劑量調整並密切監測腎功能（表2）。
表2 在肝損傷、腎損傷和/血液透析的情況下抗癲癇藥物的藥代動力學
注：主要肝臟代謝：++；部分肝臟代謝：+；肝外新陳代謝：-；Crt：以mL/min為單位的肌酸酐清除率；？：沒有可用的數據，請謹慎使用；=：不需要調整劑量
神經系統疾病
1. 腦血管疾病
成人癲癇中約11%是由卒中引起的，老年癲癇中1/3的新診斷癲癇與卒中有關。卒中後出現癲癇發作即應考慮抗癲癇藥物治療。有報道顯示，傳統AEDs如BZDs、CBZ、PHT、PB和VPA延遲卒中患者功能恢復、與抗血小板藥物或抗凝藥物有顯著的相互作用以及對於動脈粥樣硬化的潛在高危風險，不推薦使用。而新型AEDs，如TPM、GBP、LEV、LTG和OXC，似乎與抗血小板藥或抗凝藥沒有相互作用或影響卒中後的功能預後。
2. 認知障礙
約3.5%的成人癲癇由神經退行性疾病引起，1/5的老年新診斷癲癇與阿爾茨海默症或其他神經退行性疾病有關。對於這類患者，低劑量的AEDs單藥治療通常足以控制癲癇發作。腦功能儲備減退或退行性疾病導致認知障礙可能因AEDs而加重，而癲癇發作的後果也可能使語言和/或其他認知功能的變化。因此，在開始AEDs治療之前，特別是老年人，應評估患者的認知狀況，以避免使用可加重初期精神障礙的AEDs，如BZDs、PB和撲米酮（PRM）。PHT和TPM的影響程度較輕。GBP、LEV、LTG 和 PGB影響最小。
3. 腦腫瘤
癲癇患者腦腫瘤的發病率約為4%，腦腫瘤患者發生癲癇發作的風險是30%。不推薦常規預防性使用AEDs。一般來說，首次癲癇發作後開始AEDs治療是合理的。
在腦腫瘤患者中，使用AEDs需要考慮其與抗腫瘤藥物之間的相互作用（表3）：首先，酶誘導型AEDs會增加新陳代謝並降低某些化療藥物的有效性，VPA可能會減少一些化療藥物的代謝，導致藥物聚集出現毒性作用；其次，化療藥物反過來干擾AEDs的代謝，導致酶誘導型AED代謝降低或毒性增加。
表3 化療藥物與抗癲癇藥物的藥物相互作用
感染性疾病
接受抗菌藥物治療的患者應避免使用酶誘導型AEDs：治療神經型囊尾蚴病時，酶誘導型AEDs將吡喹酮和阿苯達唑的血藥濃度降低50%以上。結核治療時，異煙肼可抑制CBZ、PHT和VPA的代謝，並可導致藥物毒性作用，且異煙肼過量可引起癲癇發作；相反，利福平降低CBZ、LTG、PB、PHT和VPA的血漿濃度。
另外，以下五類抗生素藥物與引起癲癇發作相關，癲癇患者應儘量避免使用：抗瘧藥、碳青黴烯類、頭孢菌素類、青黴素類和喹諾酮類。
器官移植
對於器官移植受者的AEDs治療，必須考慮3個因素：（1）肝臟或腎臟受體患者肝臟或腎臟功能障礙的可能存在和程度；（2）AEDs和免疫抑制藥之間的藥物間相互作用；（3）AEDs副作用可能會對移植組織產生負面影響。綜合考慮上述所有因素，TPM、GBP、LEV和PGB是肝移植患者癲癇治療最合適的AEDs；BZD、LTG和VPA是腎移植患者最合適的AEDs；TPM、GBP、LEV和LTG在骨髓移植患者中最為適宜。
代謝性疾病
1. 卟啉病
在癲癇持續狀態的搶救中，靜脈注射硫酸鎂和BZDs在個別病例中治療效果佳，但理論上BZDs可能會加重卟啉症狀。在慢性抗癲癇治療中，部分酶誘導型AEDs可加重卟啉病的症狀。
2. 線粒體疾病
線粒體疾病是線粒體功能障礙引起的一組疾病，癲癇發作是其常見症狀。目前尚無關於線粒體腦肌病中癲癇治療的用藥指南，但專家意見和一般建議指出：可選擇的AEDs有TPM、LEV、ZNS和BZDs；應該避免使用線粒體毒性藥物（包括線粒體毒性AEDs，如VPA、CBZ、PHT、PB）以及可能增加肌陣攣發作頻率的AEDs（如PHT、CBZ、LTG、TGB、GVG、GBP、PGB和OXC）。
3. 甲狀腺疾病
酶誘導型AEDs（CBZ、PB、PHT、PRM）影響甲狀腺激素代謝，導致總甲狀腺素和遊離甲狀腺素水平降低。對於接受替代治療的甲狀腺功能減退症患者來說，這種改變可能具有臨床意義。
4. 抗癲癇藥物和肥胖
一些AEDs與體重增加（CBZ、CLB、GBP、PGB和VPA）以及體重減輕（TPM和ZNS）相關。小樣本研究發現VPA治療的體重增加的患者表現出胰島素抵抗，但停藥後是可逆的。
小結
癲癇共患軀體疾病，選擇抗癲癇藥物要注意以下四點：
➤ 抗癲癇藥物治療可能對軀體疾病有正面或負面影響
➤ 用於治療軀體疾病的藥物可能影響癲癇發作閾值
➤ 抗癲癇藥物毒性可能受軀體疾病的影響
➤ 抗癲癇藥物與治療軀體疾病的藥物共用可能存在藥物間相互作用
近年來，癲癇共患慢性軀體疾病患病率高，形勢嚴峻。對於癲癇患者，除了控制發作，同時還應加強共患病的識別和管理。伴有合併症的患者在選擇抗癲癇藥物時應考慮到潛在的不良反應及藥物相互作用，以提高患者整體健康和生活質量。
醫脈通整理自：陳豔豔，林衛紅. 成人癲癇患者共患軀體疾病的抗癲癇藥物選擇. 癲癇雜誌. 2018. 4(4):344-350.
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