太初二年（前103年），此前嫁到西域烏孫國的細君公主去世，烏孫國又派使者來到長安，上書漢朝廷，為烏孫王再次求娶漢廷公主，以此延續烏漢聯盟，垂憐大王失去細君公主的悲痛。武帝答應了烏孫國的請求，詔令18歲的解憂公主與烏孫王和親。解憂公主無奈的承擔起了這個重任。剛嫁給烏孫王軍須靡不久，軍須靡就去世了，依照烏孫國的習俗，解憂公主改嫁給號稱肥王的翁歸靡。
解憂公主不負漢朝廷希望，她積極參與政事，致力於漢匈友好和興國安邦的事業。她經常不辭辛勞的到各個部落去視察民情、訪貧問苦。每逢國家發生山洪、寒流、地震等自然災害，她都毅然奔赴前線，與牧民並肩抗洪救災。她鼓勵烏孫國大力發展植樹造林和發展農業生產。她還積極支持賢臣的建議，說服烏孫王和烏孫長老們，開通了烏孫通往大宛、康居和塔里木城邦諸國的通商口岸。在她改嫁翁歸靡以後，烏孫的經濟發展很快，官辦的商業和民間的自然經濟都得到長足的發展。解憂公主和翁歸靡先後生了三個兒子兩個女兒，子女多才多藝，政治上傾向漢朝，反抗匈奴貴族的奴役，謀求和平發展。其中次子萬年，在京城長安學習，年老的莎車國國王沒有後代，喜歡這個年輕人，在徵得解憂公主和翁歸靡夫婦同意後，讓萬年在他死後接任莎車國王。萬年上任後勵精圖治，極力擺脫匈奴的控制和奴役。匈奴貴族聞知後十分震驚，派出特使在莎車國挑撥離間，鼓動莎車王的弟弟呼屠徵發動了一場宮廷政變，萬年在這場平叛中犧牲。元平元年（前74年），由於漢昭帝多病，漢朝國力衰弱，匈奴又開始張狂起來。匈奴壺衍鞮單于調遣大軍，以車師國為跳板，攻打烏孫腹地，先後吞併烏孫東部的惡師（今新疆烏蘇市一帶）、車延（今新疆沙灣縣一帶）等大片國土，大肆擄掠民眾和牲畜，並派出特使到烏孫國，威逼烏孫王背叛漢朝，交出解憂公主。王廷內部的親匈奴派也大肆活動，煽風點火，蠱惑人心，主張滿足匈奴單于的要求，趕快把解憂公主交出去，烏孫王一時也左右為難。宣帝本始元年（前73），壺衍鞮單于利用昭帝駕崩、宣帝初立的機會，連續發動進攻，奪走烏孫大片土地，並再次派使者逼迫烏孫交出解憂公主。翁歸靡上書宣帝，請求天子派兵來救公主和烏孫王。本始三年（前71）秋天，漢朝派四路16萬大軍出擊匈奴。又派常惠為校尉，攜帶皇帝符節督領烏孫軍隊共擊匈奴。匈奴百姓聞漢軍出擊，紛紛向北逃跑，漢朝五位將軍追擊近2000裡。烏孫軍隊攻擊匈奴右谷蠡王王庭，俘虜單于父輩貴族及單于之嫂、公主、名王、犁汙都尉、千長、騎將及以下共四萬多人，繳獲馬、牛、羊、驢、駱駝70餘萬頭。這一仗使匈奴國力大衰，匈奴人怨恨烏孫，尋找機會報仇。這年冬天，壺衍鞮單于親率數萬騎兵攻打烏孫，小有收穫。害怕再次遭受漢烏夾擊，壺衍鞮單于很快收兵回營，卻途中遇到罕見的大雪，死傷慘重，活下來人連十分之一都不到。趁此機會，在一邊坐山觀虎鬥的丁零，烏桓，烏孫軍隊從三面圍攻匈奴，使匈奴全國人口損失十分之三，國力極大削弱，各屬國土崩瓦解，從此一蹶不振。至此，武帝派張騫出使，細君、解憂兩位公主下嫁所貫徹的聯合烏孫“斷匈奴右臂”的戰略計劃，通過近50年的不懈經營，終於圓滿實現。匈奴的大敗，使得解憂公主在烏孫國的威望空前的提高。翁歸靡去世，烏孫貴族並沒有把元貴靡立為昆彌，而是遵照岑陬的遺言，立岑陬之子泥靡為昆彌，號狂王，並按俗繼娶了解憂公主，生一子羝靡。這位狂王真是名副其實，其性格殘暴兇狠，倒行逆施，烏孫國怨聲載道，並與解憂公主感情不和。
翁歸靡與匈奴夫人生的兒子烏就屠聞聽此變，聚眾逃到北山，並揚言要請外婆家匈奴兵來烏孫。烏孫人害怕匈奴大兵，便歸附了烏就屠。烏就屠趁機襲殺了狂王，自立為烏孫昆彌。烏就屠自立昆彌，漢與烏孫對抗匈奴的聯盟行將破裂。為此，漢朝派破羌將軍辛武賢率15000士兵進駐敦煌，準畚討伐烏就屠。西域都護鄭吉熟悉烏孫的情況，知道馮嫽的丈夫右大將與烏就屠關係很好，又瞭解馮嫽的才幹，便請馮嫽去勸說烏就屠。馮嫽慨然上路，親至北山面見烏就屠，她向烏就屠曉之以理，陳說利害，烏就屠改變了想法。他請馮嫽從中斡旋，並希望漢朝加給他一個封號。宣帝得知此事後，徵召馮嫽入朝，當面向她瞭解烏孫的情況。馮嫽侃侃而談，祥細的陳述了自己的見解。宣帝對馮嫽十分器重，正式任命她為出使烏孫的使節。馮嫽大約是中國歷史上的第一位女外交官。馮嫽作為漢朝的使節，乘錦車、持漢節，率領隨從人員從長安出發，前往烏孫。到烏孫後，馮嫽代表皇帝，詔見烏就屠，正式冊立解憂公主與肥王的兒子元貴靡為“大昆彌”（昆彌即國王），統六萬戶；烏就屠為“小昆彌”，統四萬戶，並賜二人金印綬帶。至此，一場風波終於平息，烏孫上下相安無事，漢與烏孫的邊境再次迎來平靜安寧。
元康二年（前65），解憂公主56歲的壽辰，西域36國的王公應邀前來道賀。甘露三年（前51）冬，烏孫大昆彌元貴靡死，其子星靡即位。年逾古稀的解憂公主攜三個孫子與馮夫人一起回到了闊別半個世紀的長安城。黃龍元年（前49）年，解憂公主在長安去世。
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