点评| 孙金鹏（北京大学基础医学院）

大麻素受体CB1属于GPCR(G蛋白偶联受体)ClassA类家族，在人类神经系统中高度表达，大麻素类药物通过激活该类受体进而调节体内的生理反应。CB1受体一直是疼痛、焦虑和癫痫等疾病的治疗靶标。其激动剂和拮抗剂配体识别CB1受体的正位位点，分别调节信号通路的开和关。除了正位配体外（激动剂和拮抗剂），其别构调节剂不仅影响大麻素类激动剂的结合，而且同样具有调节信号转导的能力。理解别构调节剂的分子机制将有助于我们更好地理解GPCR信号转导的复杂机理。

2019年10月28日，德克萨斯大学西南医学中心Daniel Rosenbaum教授（第一作者为四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室和肾脏内科邵振华研究员）在Nature Chemical Biology杂志上发表文章Structureof an allosteric modulator bound to the CB1 cannabinoid receptor，解析了CB1受体三元复合物的结构。

ORG27569作为CB1受体其中的一种别构调节剂，当其结合CB1 受体的同时，改变并增加了受体对激动剂 CP55940 的亲和力，有趣的是在该过程中ORG27569 反而抑制了下游Gi 蛋白的信号途径。

为了更好地理解ORG27569作为CB1受体负向别构调节剂的分子机理，研究人员用X射线晶体学的方法解析了CB1受体-激动剂CP55940-ORG27569三元复合物的三维结构。三元复合物捕获到CB1受体的一种中间状态，与已有结构相比较，受体的细胞内区域展现出失活样（inactive-like）构象，这与ORG27569的药理学结论相符合。更重要的是，结构显示出别构调节剂ORG27569结合在CB1受体的跨膜螺旋外侧，且包埋在细胞膜内。该位点将为该类受体的新型药物开发和筛选提供了新的思路。

四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室和肾脏内科是该论文的第一单位，邵振华研究员课题组针对疾病靶标GPCR的结构与功能展开研究，课题组正在招聘博士后和科研助理，请兴趣者请联系[email protected]

专家点评

孙金鹏（北京大学基础医学院）

大麻作为药用价值已有几千年的历史，主要通过作用到大麻素受体进而调节体内信号转导途径，达到疾病治疗的目的。人体内源大麻素受体有CB1和CB2两种。其中， CB1受体主要位于脑、脊髓与外周神经系统中，具有GPCR经典的7次跨膜螺旋结构，被称中枢型大麻素受体。CB1的激活可以降低神经递质的释放，如多巴胺和GABA，从而调节人体的新陈代谢、食欲、疼痛、记忆和学习、神经系统和心血管系统等诸多方面。因此，CB1受体是疼痛、肥胖、药物成瘾和神经退行性等疾病的直接药物靶标，目前针对该受体的上市药物主要自于植物大麻的天然提取物。相对于天然产物，目前化学合成类的CB1靶向药物副作用较大，主要原因是CB1受体介导信号转导的复杂性限制了其药物研发的进度。

为研究CB1受体的作用和与配体结合机制，多个中外实验室投入了大量的研究。近期最显著的进展包括其晶体或冷冻电镜结构的相继获得解析。其中，上海科技大学刘志杰团队先后解析了CB1与拮抗剂AM6538和激动剂AM11542的晶体结构（Cell, 2016 和Nature,2017）；四川大学邵振华研究员与美国德克萨斯的Daniel Rosenbaum教授也在2016年首次报道了CB1与抗肥胖症药物Taranabant的晶体结构（Nature,2016）；美国斯坦福大学Brian Kobilka教授于2019年解析了FUB激动剂-CB1受体与下游G蛋白异三聚体的冷冻电镜结构（Cell,2019）；这些结构信息为理解大麻素及大麻素受体信号转导的分子机制揭开了面纱，并极大丰富了我们对CB1受体底物选择性的理解，为正位配体药物的设计提供了非常强大的结构基础。美中不足的是，此前的研究表明CB1具有高度保守的正位结合口袋，为结构导向的药物设计带来了一些困扰，导致传统药物具有较低的选择性和特异性，副作用较高。有趣的是，CB1 受体也被发现存在别构调节位点，且与激动剂配体协同效应，更好地调控信号转导，也表现出疾病治疗的潜力。相比于保守的正位结合位点，GPCR的别构调节位点具有一定的优势：1.亚型的选择性和特异性；2. 与正位配体协同作用调节GPCR信号转导，因此更适合靶向设计和发展药物。

近期，邵振华研究员与合作者通过解析CB1受体与负向别构调节剂的三维结构，发现了CB1受体中新的负向别构调节剂识别位点，这与之前发现的GPCR别构调节位点不同。GPCR家族别构调节位点的多变性和非保守性的特点，为设计高选择性的潜在药物提供了新的策略，尤其在受体多种亚型间。该论文一方面有助于我们更系统地了解CB1受体的信号转导机制；更重要的是，别构调节剂与激动剂的协同效应（可能有低副作用）为CB1受体的药物开发也提供了新的思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41589-019-0387-2