专栏：人物故事

山东大学 史大永

史大永主要研究卤代海洋药物与医用生物制品，开展了海洋卤代活性物质的发现与优选、合成与修饰以及成药性评价等研究，建立了溴代化合物生物活性信息库；优选得到了极具临床开发前景的eIF4E抑制剂，获得了抗2型糖尿病候选药物HPN，参与开发出具有独立知识产权的海藻多糖药用空心胶囊。2019年7月，史大永正式入职山大，现任山东大学微生物技术研究院教授、博士生导师，海洋药物与生物制品课题组的学术带头人。

史大永主要研究卤代海洋药物与医用生物制品，开展了海洋卤代活性物质的发现与优选、合成与修饰以及成药性评价等研究，建立了溴代化合物生物活性信息库；优选得到了极具临床开发前景的eIF4E抑制剂，获得了抗2型糖尿病候选药物HPN，参与开发出具有独立知识产权的海藻多糖药用空心胶囊。2019年7月，史大永正式入职山大，现任山东大学微生物技术研究院教授、博士生导师，海洋药物与生物制品课题组的学术带头人。

入职山大最初的一个月，史大永过得很辛苦。苦，主要还是苦在路上。每天都要赶上50多公里路才能到学校，上下班一个来回，公里数轻轻松松过百。但慢慢的，史大永找到了自己的工作状态。随着学校人才房政策的落实，奔波的情况正在改善。不过更让他忽略奔波不适的，还是他发现，这片土地上有着做科研更大的空间和无限的可能……

01

寻找万分之一的可能

史大永的研究对象是蓝色海洋世界里的各种生物，致力于海洋药物的创制，不过，这是一个“漫长而艰辛的过程”。据他介绍，按照惯例，遴选1万个天然化合物，有250个左右能够成为候选药物，其中只有5个化合物能够进入临床试验，最终只有1个化合物能够成功上市。史大永感慨，“海洋药物研究真的是万里挑一”。

史大永对海洋天然产物的聚焦，最早开始于博士导师范晓研究员的启发。范晓是我国知名海藻化工专家，也是最早开展海洋生物活性物质研究的科研人员之一。后来，史大永先后受到曾呈奎院士、管华诗院士的影响，“对海藻化学与海洋药物产生了浓厚的研究兴趣”。

对海洋药物研究的投入与专注，也在影响着史大永看待事物的方式。他常常会有这样的“职业病”，每每遇到新奇的海洋生物，尤其是生存环境与代谢机制迥异的海洋生物，总会更关注它的次生代谢产物，是由哪些化合物组成的？这些小分子化合物是不是具有生物活性？这些海洋生物活性物质能否用于药物开发？

2016年，管华诗院士倡议并发起实施

中国“蓝色药库”开发计划，通过开发海洋中丰富的药用资源，解决人类疑难病症。对于史大永而言，80岁仍“退而不休”的管华诗院士心心念念的“蓝色药库”，同样承载着他的一往情深。“在管华诗院士等老一辈科学家的激励和鼓舞下，我要做一名‘蓝色药库’的追梦人”。

如今的史大永，已经形成了较为稳定的研究方向，主要包括四个模块：海洋药物化学——重点针对糖尿病、肿瘤以及血栓形成性心脑血管疾病，基于海藻中发现的活性先导化合物，通过化学手段完成活性小分子的化学合成、结构修饰与优化；海洋药理学——采用生物学手段，分别在酶水平、细胞水平以及动物水平，完成强活性小分子的药效学、药代动力学以及安全性评价；卤代有机方法学——针对卤代化合物，探索卤代化合物的有机合成机理与方法学，为新型卤代有机反应提供实验方法与参考；医用生物制品——通过对海洋生物资源高值化利用，开发新型海洋生物保健品与医用辅料等生物制品。

青岛是我国著名的海洋科学城，这里有着“万里挑一”海洋药物研究的更多选择。史大永期待着，用好微生物技术研究院的资源与优势，更好寻找那万分之一的可能。

02

心无旁骛 专心科研

几天前，史大永所在课题组在《cell Death and Disease》（IF=5.959）发表了以山东大学为第一单位的一篇论文。通过研究发现，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）在胰腺癌组织和细胞中高表达，PTP1B能够靶向PKM2/AMPK/mTOC1调控胰腺癌的生长，PTP1B抑制剂能够显著抑制胰腺癌细胞在体内外增殖与生长。

史大永说，这是来到山大以后，“新平台科研工作的开端”。正式来到山大4个月，史大永感觉自己过得异常忙碌而充实。加盟山大的一个重要因素，是学校从办公场所、启动经费到招生指标等系列人才政策的支持，在他看来，这解决了自己科研工作的诸多后顾之忧。经过几个月的筹建，目前已经初步建立了海洋药物与生物制品的实验室平台，团队办公和实验区约470 平方米，拥有约55套（件）实验设备，包括一个约15平方米的细胞培养室和15平方米的动物房。实验空间的拓展，也给团队发展带来了很大的机遇。史大永希望，在原团队基础上，尽快补充新鲜血液，打造一支优势互补、协力创新的优秀青年团队。

在他的设想里，团队布局从活性物质的发现到结构优化，从活性筛选与评价到生物信息学手段研究活性物质生源与代谢，从药物作用机制与靶标发现到新药创制，从规模化制备到海洋新药与生物制品的开发，“各环节层层推进，互相交叉，实现传统单一学科无法触及的交叉领域新学科。”史大永介绍，目前已经初步组建了包括在职人员、博士后、研究助理以及硕士博士研究生在内的12人的研究团队。

史大永课题组的研究方向主要以卤代海洋药物为特色，重点针对糖尿病、肿瘤及心脑血管疾病等重大疾病，创制新型卤代海洋药物与医用生物制品，主要研究领域包括海洋天然产物化学、药物化学、有机方法学、药理学以及生物制品等研究模块。

“抗2型糖尿病候选药物HPN的临床前研究应该是接下来的一项重点工作。”卤代化合物HPN，不仅具有更强的PTP1B抑制活性和选择性，而且可显著改善BKSdb糖尿病鼠症状，优于一线药物二甲双胍，能够克服传统PTP1B的三大弊端，极具临床开发前景。

史大永期待着能在山大平台上尽快开展HPN系统临床前研究工作。“下一阶段针对HPN，重点开展药学研究、药效药理研究以及系统的安全和代谢特性评价，从新颖性、有效性、安全性角度阐明其成药性特征，完成其临床前研究，争取早日获得临床批件。”目前，史大永他们正在遴选合作企业共同开展相关研究。

“山东大学的科研环境很优越”，这让史大永感觉很幸运。他已经参加过几次学校针对引进人才的座谈会，从校领导到各级职能部门再到所在研究院，大家的工作态度以及工作方式都让史大永感受到了这所大学对人才的真切关怀与大力支持。“山大良好的学术氛围、老师之间的亲切友善、国家重点实验室高频次的学术报告等，都让我感到一种很舒适的学术自由。”

03

团结一心 不懈拼搏

史大永形容自己是一个“生活比较单一的人”，不出差的情况下，办公室、实验室是他每天待得最久的地方。来到山大，很多工作习惯都保持了原来的节奏，连同那份对药物研发的热爱。

李祥乾是与史大永一起来到山大的课题组成员。他对史大永的评价是，一个很好的课题组组长、方向制定者。记者电话采访李祥乾时，他正在实验室加班。虽然课题组成立不久，周末加班却已经是大家的一种习惯。李祥乾说：“课题组有着宽松的科研氛围，不过大家都铆着一股劲儿做事情。”

在史大永眼里，做科研很忌讳追热点，更重要的还是沉下心来，聚精会神，锲而不舍，进而做到精、做到深。“如果你对自己的职业专注，几十年只干一件事，专心致志，你一定能成为所在领域的专家。”

今年当选欧洲科学院院士的微生物技术研究院院长张友明，就是这样一位专注自身科研、取得很高学术成就的专家。不过对于史大永而言，更特别的一点在于，张友明是他加盟山大至关重要的因素。在史大永看来，张友明是一个极具人格魅力的人，学术水平很高，为人却非常低调，最重要的是，与他相处没有传说中的领导距离感。史大永尝试用通俗一些的话形容这种微妙的感觉，“就是跟着他干事情，会有一种内心的安全感与归属感，你只管安心做好科研，其他事情不用担心。”

来山大之前，史大永担任中国科学院大学岗位教授，授课对象主要是硕士、博士研究生。今后，除了科研工作，他可能还会担任部分教学任务，这其实也是史大永的一份期待，因为他儿时的梦想就是做一名人民教师。“在我心里，教师是非常神圣的职位，教授课程是教师的本职工作。”他期待着能跟学生特别是本科生互动，把自己的所学所思传授给学生，同时也通过师生间的交流和碰撞，给自己带来不断完善的动力。

“山东大学目前的学科布局缺少海洋药物研究方向，而我的研究恰恰能够找到很好的契合点。”新环境会带来新机遇，同时也有新挑战。随着各项工作的顺利展开，史大永对接下来的科研工作充满信心。

史大永办公室隔壁是课题组用来开周会的会议室，墙上贴着一句话，是他专门找人定做的，“

一群人，一件事，一条心，一起拼，一定赢”。现在，这句话已经成为课题组的共识。

图/资料

来源 山东大学