综述：一种新型神经系统疾病——抗IgLON5疾病丨临床必备

概述

抗IgLON5疾病是一种新的神经系统疾病，其特征包括独特的睡眠障碍、步态不稳和脑干功能障碍。抗IgLON5（一种功能未知的神经细胞粘附分子）抗体是该病的免疫学标志。最先报道的3例患者的神经病理学检查显示出一种新的神经元3重复和4重复tau病理，主要累及下丘脑和脑干被盖。但随后的病例并未显示出tau病理，提示tau病理并不总是存在，可能为继发性事件。此外，抗IgLON5疾病与特定的人类白细胞抗原（HLA）单倍型密切相关，主要是DRB1*10:01等位基因，它与针对神经元表面蛋白的抗体密切相关。

抗IgLON5疾病的特征性睡眠障碍见于多达90％的患者，是某些患者就诊的主要原因。患者和睡眠伴侣述患者在睡眠期间频繁发声、运动和异常行为，并伴有呼吸暂停和睡眠破碎。视频多导睡眠图显示复杂的失眠问题，包括非快速眼动和快速眼动（REM）睡眠，可出现喘鸣和阻塞性睡眠呼吸暂停。尽管睡眠障碍的发生频率很高，但其他神经系统症状（如步态困难、延髓症状或意识障碍）也很重要，因为在大部分抗IgLON5疾病患者中，这些症状可能是最严重的症状。在这些患者中，睡眠障碍可以忽略不计。此外，至少有10％的患者可能没有睡眠障碍，而在20％的病例中，睡眠症状在发病时不出现，而在病程中出现。因此，睡眠以外的神经系统症状和临床表型对于抗IgLON5疾病的疑诊很重要。本文回顾了抗IgLON5疾病的神经系统症状和临床特征。

临床特征

抗IgLON5疾病男女患病率相近，通常在50-70岁发病，据报道年龄范围为42-81岁。症状发作通常为隐匿性、进展缓慢，诊断间隔中位时间为2.5年。高达20％的患者在4个月内快速出现临床表现。通常无癌症或自身免疫性疾病的既往史。最常见的症状是睡眠问题、延髓功能障碍和步态异常。总体而言，70％的患者具有这三种症状，90％的患者出现与延髓症状相关的睡眠障碍。其他相关症状包括运动障碍、眼动异常和认知障碍。

所有这些症状都可能以不同的组合和严重程度出现，导致发病时表现出不同的临床表型。在最初的病例中，共鉴定出22例抗IgLON5疾病患者，归纳为4种表型：睡眠障碍型，表现为在睡眠期间出现运动和行为异常，并出现呼吸困难；延髓型，表现为严重的吞咽困难、构音障碍或通气不足引起的呼吸衰竭、声带麻痹引起的阻塞；步态不稳型，如伴眼动异常可模仿进行性核上性麻痹（PSP）；认知障碍型，如出现舞蹈症可模仿亨廷顿病。在最近的报告和病例系列中已经确定了另外两种临床亚型，即孤立的步态共济失调和神经过度兴奋综合征，如僵人综合征。

病程中的其他症状

有90％的抗IgLON5患者存在延髓功能障碍，包括构音障碍、吞咽困难、喉咙喘鸣或呼吸衰竭。构音障碍通常为轻度，表现为发音困难或声音嘶哑。大多数患者出现轻度和间歇性吞咽困难，但是在吞咽困难中，有20-40％为严重性。严重吞咽困难会导致明显体重减轻（最多10-30 kg）。流口水、咽部粘液分泌物积聚，可能与吞咽困难有关。

喉镜检查显示，多达60％的患者出现轻至中度的单侧或双侧声带麻痹。睡眠期间的喘鸣很频繁，是睡眠障碍的主要特征之一，但清醒期间喘鸣很少见。多达40％的患者可因中枢通气不足或阻塞、喉痉挛和会厌变窄而继发急性呼吸衰竭。由于吞咽和呼吸困难，吸入性肺炎是常见的并发症，是抗IgLON5患者死亡的重要原因。另一个常见的死亡原因是在清醒或睡眠期间的突然

70-75％的抗IgLON5疾病患者出现步态问题。其中半数以上的步态困难为轻至中度。患者可以独自行走，但会感到不稳定，并抱怨头昏眼花、背痛或后倒。在剩下的一半患者中，步态问题很严重，经常跌倒并且不能走路。在大多数患者中，可出现步态不稳定、姿势反射改变或完全消失，表明不平衡和平衡受损是步态障碍的主要原因。据报道，不到1/3的患者出现小脑性共济失调步态，而肢体辨距不良或其他小脑体征很少见。更高级别的步态障碍的特征（如启步困难）也可能发生。在某些患者中，可能因伴有僵硬、肌张力障碍或帕金森综合症而出现步态障碍。当步态不稳很明显并伴有眼动异常时，可能会出现类似PSP的综合症。25-35％的病例表现为眼动异常。一些患者可能存在复视，神经系统检查可能会发现核上性凝视麻痹，以向上或水平凝视受限为主，但PSP典型的向下凝视麻痹很少见。而眼球震颤、缩量扫视以及其他扫视或追踪异常也有报道。

具有PSP样表型的IgLON5患者通常不符合PSP的经典诊断标准。有研究报道了临床诊断为PSP的患者进行了抗IgLON5抗体检测，只有一名患者（未经神经病理学证实为PSP）临床进展25年并呈IgLON5抗体血清阳性而CSF阴性，而且缺乏特征性HLA表现。

高达65％的患者会发生多种运动障碍，包括舞蹈病、震颤、肌张力障碍、肌阵挛，帕金森综合征和异常的颌面运动。舞蹈病见于10-30％的患者，包括近端和远端肢体、躯干和面部。其他运动过多包括远端肢体肌阵挛、手部震颤和上肢或下肢肌张力障碍。少数病例报道了躯干或腹部的肌阵挛运动。帕金森综合征仅占不到25％的患者，并且通常为强直少动型、无震颤、对称且对左旋多巴无反应。总的来说，帕金森综合征为轻度，并非抗IgLON5疾病的主要临床特征。面部和颅骨异常运动包括眶下肌张力障碍、头颈肌张力障碍、口舌肌节律异常（迄今为止尚无Whipple病的典型眼动表型）、面部肌肉痉挛（如眼睑痉挛、下颌痉挛和半面痉挛）或面部肌纤维颤搐也有报道。一些患者还有

自主神经功能异常见于45-65％的患者，通常较轻。尿频、尿急、尿失禁或夜尿增多是最常见的自主神经症状。剧烈出汗也很常见。较不常见的是无汗或冷热不耐受。包括便秘或腹泻在内的胃肠道症状很少见。体位性低血压很少见。某些患者可能会发生需要起搏器的自主性心功能不全，伴有室性心动过速或严重心动过缓。

40-60％的患者可出现认知功能障碍，其中多达50％符合痴呆症标准。尽管注意力、间歇性记忆和执行功能受损，但抗IgLON5疾病认知障碍的神经心理学特征必须在以后的研究中详细描述。某些患者可能出现谵妄或精神错乱。幻觉、抑郁、冷漠和焦虑也有报道。如果认知问题胜于其他症状，则会出现认知表型，该表型通常与舞蹈症相关，因此可能模仿亨廷顿病。

在一个系列报道中，多达35％的患者表现出神经系统过度兴奋的症状，包括过度惊吓、僵硬、痉挛和抽筋。如果这些过度兴奋的症状很明显，则可以将僵人综合征作为最初的诊断。抗IgLON5疾病患者中很少出现的症状是四肢无力、足底伸肌

与许多神经系统疾病一样，抗IgLON5疾病的异质临床表现可能是由病理过程中枢神经系统受累程度不同所致。因此，除了脑干区域外，下丘脑也受累，如中脑导水管周围灰质、脚桥核和脑桥背外侧被盖区，以及延髓前庭神经外侧核，这些可以解释许多症状，包括睡眠障碍、步态不平衡和延髓功能障碍。其他症状，如认知障碍和舞蹈病，可能与海马和其他皮质区域以及基底神经节受累有关。未来的神经病理学研究需提供受累区域与临床症状之间的关系，以及IgLON5自身免疫是否影响周围神经系统。

辅助检查

大多数抗IgLON5患者头颅MRI正常或显示非特异性表现。个别患者可见脑干和小脑萎缩以及海马、下丘脑或额颞部高信号。脑脊液分析常正常，但据报道高达50％的患者蛋白质水平轻度升高，不到1/3的患者可见轻度淋巴细胞为主的细胞增多。CSF中

一个系列研究显示，血清中IgLON5抗体阳性但CSF阴性的患者倾向于具有其他非典型的免疫学特征，如不存在HLA-DRB1 10:01等位基因，并且表现为PSP样表型而没有特征性睡眠障碍。这些发现提示单独血清IgLON5抗体阳性而无HLA DRB1 10:01等位基因的假阳性可能性很大，而非真正的抗IgLON5疾病。最近的一项研究表明，DRB1 10:01阳性的患者倾向于表现为睡眠或延髓的临床表型，而其他HLA等位基因的患者通常具有PSP样或认知特征。HLA单倍型是否可调节抗IgLON5疾病的临床表现，应在以后的研究中进行评估。

鉴别诊断

抗IgLON5疾病可能会因不同的临床表现被误诊。睡眠障碍可能被误诊为单纯性阻塞性睡眠呼吸暂停综合症或REM睡眠障碍。在延髓表型的患者中，重症肌无力或运动神经元疾病有时被认为是最可能的诊断。在步态不稳且经常摔倒的患者中，如果出现眼动异常或自主神经异常，则可能会误诊为PSP或MSA。但在抗IgLON5疾病中帕金森综合征并不明显，PSP典型的向下凝视

认知障碍合并舞蹈病的患者可能类似于亨廷顿病。个别患者表现为口舌肌节律异常需要考虑Whipple病，但不存在眼动受累不支持该病。如果神经系统过度兴奋的症状突出，则需考虑僵人综合征。在这些临床情况下，严重的睡眠障碍可能是抗IgLON5疾病的线索。

小结

抗IgLON5疾病的特征在于独特的睡眠障碍，但其他神经系统症状同样重要：它们可能是发病时的症状，如果突出，则会掩盖睡眠障碍；在疾病过程中睡眠障碍可能消失或出现。除睡眠外的典型神经系统症状包括步态障碍、延髓功能障碍、认知问题、动眼神经异常、轻度自主神经紊乱以及包括舞蹈症、面部和眶颌异常运动在内的运动障碍。

这些症状可能以不同的严重程度和组合出现，从而导致不同的临床表型，类似于神经退行性疾病或其他疾病，如PSP、MSA、亨廷顿病、非典型性痴呆、Whipple病、僵人综合征或重症肌无力。对于怀疑有这些疾病但未达到诊断标准或实验室验证结果阴性的患者，应评估睡眠问题并检测IgLON5抗体。

原文索引：Gaig C, Compta Y. Neurological profiles beyond the sleep disorder in patients with anti-IgLON5 disease. Curr Opin Neurol. 2019 Jun;32(3):493-499. doi: 10.1097/WCO.0000000000000677.

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