结直肠癌一直缺乏标准的三线治疗方案，近期发表于The Lancet Oncology杂志的一项研究有可能为患者提供标准治疗选择。笔者对这篇文章进行摘要编译，一起先睹为快。
研究背景
结直肠癌是较为常见的恶性肿瘤，2018年新发病例约为180万。晚期结直肠癌的常规治疗包括含奥沙利铂的方案及含伊立替康的方案，RAS野生型患者还可以联合针对EGFR的单克隆抗体(如西妥昔单抗)，而携带RAS突变的患者还可以联合抗血管生成药物，如贝伐珠单抗或雷莫芦单抗作为一线或二线治疗。患者接受一线及二线治疗的ORR分别为50%和10-20%，而三线及以后的治疗效果很差，很少有患者可以观察到肿瘤有退缩，但这部分患者的一般状况良好，因此，迫切需要一种新的治疗选择。前期RECOURSE研究发现，TAS-102可延长难治性结直肠癌患者的OS，且无论患者年龄，RAS突变状态等因素，均观察到这一获益。此外，TAS-102还显示了可管理的安全性，并不会对患者的生活质量造成影响，但由于OS提高幅度有限，因此联合治疗的探索十分必要。本研究旨在探索TAS-102联合或不联合贝伐单抗在难治性转移性结直肠癌患者中的疗效及安全性。
研究方法
这是一项研究者发起的、开放标签的随机2期临床研究。纳入18周岁以上且经过病理学确诊的结直肠腺癌。患者PS评分0-1分，既往对氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗或帕尼单抗(仅限于RAS野生型患者)耐药或不可耐受。既往接受过贝伐单抗、雷莫芦单抗及阿柏西普或瑞戈非尼治疗的患者允许入组，但不允许有脑转移的患者入组。符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为TAS-102单药组(35mg/m2，第1-5及8-12天用药，每28天一个周期)或联合贝伐单抗组(5mg/m2，第1和第15天用药，每28天一个周期)，研究按照RAS基因的突变状态进行分层。开始治疗后的第4及第8周开始进行疗效评估，随后每8周进行一次疗效评估直至疾病进展。若患者对贝伐单抗不能耐受，则允许患者仅接受TAS-102治疗。本研究的主要终点为研究者评估的PFS，次要研究终点为OS及研究者评估的ORR、安全性。
研究结果
自2017年8月至2018年10月，共计128例患者接受筛选，93例患者完成随机化(单药组和联合组分别有47例和46例)(图1)。数据截止时(2019年2月15日)，中位随访时间为10.0个月，仍有40%的患者存活，无患者失访，两组之间的临床病理特点均衡可比。
图1 患者筛选流程
单药组和联合组分别有96%和76%的患者停止研究药物治疗，中位治疗周期数分别为2周期和4周期，分别有26%和37%的患者修正了治疗剂量。数据分析时，整个研究队列有86%的患者出现疾病进展或死亡，单药组和联合组分别为96%和76%，两组中位PFS分别为2.6个月(95% CI, 1.6–3.5)和4.6个月(95% CI, 3.5–6.5个月)，差异有统计学意义(HR=0.45, 95% CI, 0.29–0.72; P=0.0010)(图2)。
图2 患者中位PFS
在不同的亚组分析中均证实联合治疗组疗效更优(图3)。
图3 PFS的亚组分析
数据分析时，60%的患者出现死亡事件，单药组和联合组分别有70%和50%的患者死亡。两组的中位OS分别为6.7个月(95% CI, 4.9–7.6个月)和9.4个月(95% CI, 7.6–10.7个月)，差异有统计学意义(HR=0.55, 95% CI, 0.32–0.94; P=0.028)(图4)。
图4 患者的中位OS
在不同的亚组分析中均证实联合治疗组OS更优(图5)。
图5 OS的亚组分析
两组的ORR分别为0%和2.2%，DCR分别为51%和67%(P=0.14).
从安全性来讲，单药组和联合治疗组严重不良反应发生率分别为45%和41%，最常见3°及以上不良反应是中性粒细胞减少(38% vs. 67%)，未出现治疗相关的死亡事件(图6)。
图6 患者的安全性数据
研究结论
对于化疗难治的转移性结直肠癌患者，TAS-102联合贝伐单抗提高了患者的PFS且安全性可以耐受。TAS-102联合贝伐珠单抗有可能是这部分患者新的治疗选择。
参考文献：
Pfeiffer P, Yilmaz M, Möller S, et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial [published online ahead of print, 2020 Jan 27]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(19)30827-7. doi:10.1016/S1470-2045(19)30827-7
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