2020年1月底至2月第一周，除了新型冠状病毒2019-nCoV的临床研究不断深入外，癌症、帕金森症和HIV等疾病领域也涌现出一些有价值的研究成果，我们摘选了部分科研动态供大家参考。疫情终将过去，人类仍要面对各类疾病的挑战，感谢所有奋战在生命科学研究前沿的科学家们！
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2019-nCoV部分临床研究
JAMA：138例新型冠状病毒肺炎入院患者的临床特征理
2020年2月7日，Dawei Wang等人在《美国医学会杂志》发文“Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China”[1]，报道了138例因新型冠状病毒肺炎而住院患者的临床特征。文章指出，在这138例患者中，有41%的患者被推测在院内感染，其中有40人为医护人员。这138例患者中，有26%的患者需要进入ICU，而目前统计的死亡率为4.3%。
同时，文章中也指出，死亡与重症患者往往年龄偏大，且多存在潜在并发症，部分ICU中的患者存在咽痛、呼吸困难、头晕、腹痛以及食欲不振等症状；常见的并发症包括休克，（急性呼吸窘迫综合征）ARDS，心律失常以及急性心肌损伤。而经验性抗生素、抗病毒药物以及糖皮质激素治疗并没有观察到良好的效果。
JAMA：新型冠状病毒在北京的传播特征
2020年2月7日，De Chang等人在《美国医学会杂志》上发表题为“Epidemiologic and Clinical Characteristics of Novel Coronavirus Infections Involving 13 Patients Outside Wuhan, China”[2]的文章，文章报道了13名在北京确诊为新型冠状病毒肺炎患者的临床特征。
文章指出，新型冠状病毒的感染人数高于SARS病毒和MERS病毒可能是由于病原体的鉴定较晚以及宿主可在无症状期感染所致，而不是病毒比SARS病毒具有更高的传染性。此外，在13例患者当中，有一例患者没有与来自武汉的人有过密切接触，提示北京可能存在可能的活跃病毒传播；需要进行严密的监控来防止病毒的城市间大规模传播。
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其他前沿研究速递
Science：CRISPR编辑的T细胞
2020年2月6日，《Science》杂志上发表了“CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer”[3]的文章，报道了第一例应用CRISPR编辑的T细胞用于癌症治疗的一期临床试验。为了治疗癌症患者，研究人员利用CRISPR-Cas9技术，敲除了T细胞内的TRAC和TRBC两个与T细胞受体表达有关的基因，用以减少T细胞受体（TCR）的错配以及合成的肿瘤特异性TCR——NY-ESO-1的表达。同时，为了提高工程化T细胞抗肿瘤的免疫力，研究人员也敲除了表达PD-1的PDCD1基因。
临床研究中，病人使用的是个体化的工程化T细胞，病人的T细胞被从体内提取出来，工程化，并重新输回到患者体内。最初有六名患者参加了实验，最终三人成功输入了编辑后的T细胞。工程化的T细胞在患者体内存活了9个月证明了该工程化T细胞的安全性，且说明了CRISPR基因编辑技术被用于肿瘤免疫治疗的可行性。
Nature：神经元微环境与脑胶质瘤之间的关系
2020年1月29日，美国贝勒医学院的Kwanha Yu等人在《Nature》发表论文“PIK3CA variants selectively initiate brain hyperactivity during gliomagenesis”[4]，阐述了脑胶质瘤恶化的新机制。
胶质母细胞瘤是一种致死率很高的脑癌，因为存在于脑内，所以在诊断和治疗中存在着一定的困难。胶质母细胞瘤具有多种病理生理表型，其中很多受其与神经元内环境相互作用的调控。近期的研究表明，神经元活动的增加在胶质母细胞瘤的增殖和发展中起着重要作用，但是胶质母细胞瘤与神经元之间是否存在相互交流，以及其中的机制是什么均尚不明确。
文章中，研究团队以神经胶质瘤小鼠模型为基础，建立了一个新型的体内高通量筛选平台，并发现驱动神经胶质瘤发展的PIK3CA存在多种突变类型。文中指出，被这些突变体所驱动的肿瘤具有各异的分子特性，这些与大脑过度兴奋的选择性激发和突触重塑有关。
同时，文章进一步深入探索了神经胶质瘤增殖发展与神经元微环境的作用的机制，发现在神经胶质瘤中，Glypican（GPC）家族的几个分泌分子能够选择性表达，其中GPC3蛋白驱动神经过度兴奋以及胶质瘤的发生。此项研究阐明了肿瘤表型被独立且有关联的突变型驱动的重要性并揭示了神经胶质母细胞瘤对神经元微环境的影响。
Science子刊：EGFR和PD-1抑制剂协同使用可以提高非小细胞肺癌的疗效
抗PD-1/PD-L1疗法是非常有潜力的肿瘤免疫治疗策略之一，但是其对于部分癌症低响应，使得其在应用时具有一定的局限性。2020年1月31日，名古屋大学医学研究院的Eri Sugiyama等人在《Science》子刊《Science Immunology》发表论文“Blockade of EGFR improves responsiveness to PD-1 blockade in EGFR-mutated non-small cell lung cancer”[5]，发现协同使用EGFR抑制剂可以提高抗PD-1抗体对EGFR突变的非小细胞肺癌的响应性，提高其对非小细胞肺癌的免疫治疗效果。
该团队研究了表皮生长因子受体（EGFR）突变型肺腺癌肿瘤微环境的免疫表型，在这种微环境当中抗PD-1抗体在很多情况下无效。而EGFR突变的肺腺癌有非炎症型的肿瘤微环境，但通常存在于炎症肿瘤微环境中的的CD4+效应调节性T细胞，也表现出高浸润性。EGFR信号激活cJun/cJun N端激酶，降低干扰素调节因子-1；前者增加CCL22，并激活CD4+调节性T细胞，而后者则降低了CXCL10和CCL5的表达，从而诱导CD8+T细胞浸润。EGFR抑制剂厄洛替尼（erlotinib）降低了肿瘤微环境中CD4+效应调节性T细胞的浸润，从而一定程度上阻断了其免疫抑制作用，且厄洛替尼与PD-1单抗联合应用时，抗肿瘤作用比两种物质单独治疗更好。因此，在使用PD-1抗体时协同EGFR抑制剂进行治疗可以提高对肺腺癌的免疫治疗作用。
调节性T细胞在非炎性微环境的EGFR突变型中高度浸润
Nature Medicine：早法帕金森疾病的潜在新疗法
2020年1月27日，西达-赛奈再生医学研究院的A.H.Laperle等人在《Nature》子刊《Nature Medicine》上发表了论文“iPSC modeling of young-onset Parkinson’s disease reveals a molecular signature of disease and novel therapeutic candidates”[6]，发病年龄小于50岁的早发病帕金森病（YOPD）约占所有帕金森病病例的10％，尽管有些病例与已知的基因突变有关，但大多数病例与已知的基因突变无关，因此，YOPD的治疗存在较大的难度。
文章中指出，从对照个体和没有已知突变的YOPD患者中产生诱导多能干细胞，并分化为含有多巴胺神经元的培养物后，来自YOPD患者的多能干细胞显示出可溶性α-突触核蛋白和磷酸化蛋白激酶Cα积累量的增加，以及溶酶体膜蛋白（如LAMP1）丰度的降低。研究人员进一步测试了溶酶体功能激活剂，显示特殊的佛波酯类（如：PEP005）可降低α-突触核蛋白和磷酸化蛋白激酶Cα的水平，同时增加LAMP1的丰度。有趣的是，α-突触核蛋白的减少是通过蛋白酶体降解而发生的。而将PEP005递送至小鼠体内，也可以使α-突触核蛋白水平降低。因此来源于多巴胺能培养基的诱导多能干细胞对于未知帕金森病相关突变的YOPD患者具有一定的意义，这表明该疾病可能还有其他遗传因素。此外，佛波酯类也是一种潜在的帕金森病药物。
Nature：通过微生物群进行的神经元编程调节肠道生理状态
2020年2月5日，英国伦敦弗朗西斯·克里克研究所的Vassilis Pachnis等人在《Nature》上发表论文“Neuronal programming by microbiota regulates intestinal physiology”[7]，发现转录因子芳烃受体（AHR）可以在肠道神经回路充当生物传感器，并将其效应和肠腔的微生物环境联系起来。
对脏器功能的神经控制对于体内稳态及健康是十分关键的。其中，肠道蠕动对消化道生理和宿主防御有着重要的意义，而肠道蠕动常因胃肠道疾病而失调。在此当中，管腔因素（如饮食和微生物群）可以调节肠动力的神经源性程序，但是其潜在的分子机制尚不清楚。
对此，在研究中，Yuuki Obata等人使用代表不同肠段和微生物群状态的鼠肠神经元的核RNA测序，发现宿主基因编程和微生物定植的联合作用控制了结肠固有神经网络表现的特有转录图谱。远端胃肠道神经元中，微生物群诱导的AHR表达使神经元能够响应管腔环境并诱导神经元特异效应因子表达机制。AHR的神经特异性缺失或其负反馈调节因子CYP1A1的过表达致使结肠蠕动减少，这与肠道微生物群耗竭的小鼠的情况相似。进一步研究发现，经过抗生素治疗的小鼠其肠神经元中AHR的表达使鼠部分恢复了肠动力。这表明AHR信号在肠神经元中作为调控节点，将管腔环境和肠神经元网络的生理效应联系起来，以维持体内稳态和健康。
AHR信号微生物和配体依赖性激活
Science：小胶质细胞通过补体依赖的突触消除介导遗忘
2020年2月7日，浙江大学王朗和谷岩共同通讯在《Science》发表论文“Microglia mediate forgetting via complement-dependent synaptic elimination”[8]，发现小胶质细胞对突触的消除可能导致记忆印迹的退化，并忘记先前学习相关记忆。
突触重组和环路重新布线会导致神经元间的连接丢失或减弱，并可能导致先前已形成记忆的丢失。小胶质细胞会消除发育中大脑多余的突触，并调节整个生命历程中神经元间突触连接的动态过程。然而，遗忘与小胶质细胞的活动是否有关，以及小胶质细胞如何调节成年大脑的记忆清除仍不清楚。
对此，研究者们发现，印迹细胞之间的突触被认为是记忆存储的底物，这些突触的减弱或丢失将导致相关记忆的遗忘。动物实验表明，健康成年小鼠海马中的小胶质细胞对突触成分有吞噬作用，而小胶质细胞的减少或小胶质细胞吞噬作用的抑制可防止遗忘及印迹细胞的分离。通过引入CD55抑制补体途径，尤其是在印迹细胞中，研究者们进一步的发现小胶质细胞以补体和活性依赖性方式调节记忆消退。综上，小胶质细胞参与神经发生相关和神经发生无关的记忆退化，其依赖补体的突触消除是远程记忆遗忘的潜在机制。
超分辨率图像和3D重建显示了空白组和MEM干预组的CX3CR1 GFP / +小鼠小胶质细胞的PSD95+Lamp1+色斑
Nature：2658种癌症的进化史
2020年2月6日，欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）的Moritz Gerstung和英国英国伦敦弗朗西斯·克里克研究所的Peter Van Loo共同通讯在《Nature》发表论文“The evolutionary history of 2,658 cancers”[9]，他们分析了2600多个肿瘤样本的全基因组，以确定癌症发生过程中基因组变化的时间顺序。
癌症是通过体细胞进化发生的。而一次活检的测序数据代表了这一过程的快照，并可以揭示特定基因组癌变的时间和突变过程的变化影响。文章中，研究人员对2658种癌症进行了全基因组测序分析，重建了38种癌症的生命史以及突变过程和驱动突变序列。发现，早期肿瘤发生的特征是一组驱动基因的突变、以及特定拷贝数的增加——例如胶质母细胞瘤的7号染色体和髓母细胞瘤中的17q等臂染色体。而在整个肿瘤演化过程中，有40％的样品突变谱发生了显着变化。肿瘤后期的特征是驱动基因的近四倍多样化以及基因组不稳定性的增加。拷贝数变化通常发生在有丝分裂发生异常时，并导致子细胞同时获得染色体片段。时序分析表明，驱动突变的发生通常要比诊断早很多年，甚至几十年。这些结果表明了癌症的发展轨迹，并为癌症的早期检测突显了机会。
Cell：治疗HIV-1的潜在新方法
2020年2月6日，Philipp Schommers等人在《Cell》上发表了题为“Restriction of HIV-1 Escape by a Highly Broad and Potent Neutralizing Antibody”[10]的文章，指出靶向HIV-1病毒蛋白外衣的广谱中和性抗体是一种潜在的HIV-1预防、治疗策略。研究人员提出了了一种新型广谱且有效的靶向HIV-1病毒CD4位点的抗体1-18，相比于其他的CD4结合抗体，它限制了由于病毒蛋白外衣的突变而导致病毒逃逸，并且在体内可以有效抑制HIV-1病毒。这种新型的抗体对于常见的CD4位点突变以及对其他广谱中和性抗体产生抗性因而逃逸的病毒均有着很好的作用。
通过实验，研究人员发现，即使仅仅给予1-18抗体也可以完全抑制小鼠体内由于HIV-1感染导致的病毒血症；1-18抗体可以有效的抑制与HIV-1逃逸相关的通路为HIV-1的预防和治疗提供了新的选项。
Science新闻：发现了一种全新的病毒
2020年2月7日，《Science》在线发表了一篇由Elizabeth Pennisi撰写的新闻“Scientists discover virus with no recognizable genes”[11]，报道了一种新的无已知基因的病毒，这种病毒发现于一处人工湖内，被取名为“Yaravirus”。新病毒对于可能对于人体有利或不利的影响，这些是值得关注的。
所有基因均为新基因的病毒Yaravirus（深色点）侵染变形虫
原文链接：
[1] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2761044
[2] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2761043
[3] https://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/05/science.aba7365
[4] https://doi.org/10.1038/s41591-019-0739-1
[5] https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aav3937
[6] https://doi.org/10.1038/s41591-019-0739-1
[7] https://www.nature.com/articles/s41586-020-1975-8
[8] https://science.sciencemag.org/content/367/6478/688
[9] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1907-7
[10] https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.010
[11] https://www.sciencemag.org/news/2020/02/scientists-discover-virus-no-recognizable-genes
注意：
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