生于1530年的上杉谦信，于1578年因脑溢血而骤逝，享年四十九。上杉谦信是越后（新潟县）守护代幼子，四岁丧母，七岁丧父，从小在寺院长大；十九岁继任长兄位子，登上国主宝座。二十一岁时成为越后守护。
当时上野国（群马县）关东管领上杉宪政抵不住北条氏康的攻势，逃到越后向上杉谦信求援。年仅二十三岁的上杉谦信立即率军击溃北条军，自此驰名天下。次年，上杉谦信又受人之托，与三十三岁的武田信玄展开第一回川中岛之战，岂知这一打竟自第一回打至第五回，整整对打了十一年。
上杉谦信和武田信玄的决定性大会战，是在永禄四年（1561年）夏的第四次川中岛会战。上杉谦信驻军妻女山，与海津城的武田信玄对峙了十日，双方都有些一反常态：上杉谦信虽然兵力只有信玄的三分之二，且已近缺粮，却还是打打小鼓，悠闲地过着每一天；武田信玄在优势兵力下采用了军师山本勘助的建议，由高坂昌信、马场信房、真田幸隆等率一万两千人的奇袭队夜袭妻女山，武田信玄本阵八千人则守候于山前的八幡原。
上杉谦信可不是碌碌之辈。九月九日傍晚，在庆祝了重阳佳节后，上杉谦信照例在山头遥望海津城，发现武田军的炊烟比平时浓密，从而预感到了武田的行动。九月十日天明，决战的时刻到来，原来意图守候伏击的武田本阵遭受了几乎上杉全军的突击。造成武田信繁（信玄之弟）在内的武田家多名重要将领战死。
据史书《甲阳军鉴》记载，当时有一位头缠白绢、只露出双眼的越后武士，骑马突入武田中军，挥刀直砍坐在折凳上的指挥者。近侍二十余人前来救主，原虎胤挺枪刺伤越后武士的马屁股，马伤而载着武士逃去。据史书《上杉年谱》中讲述，这位武士是上杉谦信的“影武士”（为迷惑敌人而使用的主将替身）荒川伊豆守，史书《北越军记》中记载遭突袭的也是信玄的影武士，但民间传说依然将其描绘成这是上杉谦信与武田信玄的单挑。陷于苦战的武田本阵因武田奇袭大军的及时来援而形势急转，上杉军陷入劣势，伤亡惨重，最後往善光寺撤退。后来丰臣秀吉评说道：“卯时至辰时上杉胜势，辰时至巳时武田胜势”。是役乃少见的恶战，双方均死伤无数，战后双方均一直回避与彼此的正面对决。
第五回川中岛之战中，上杉谦信和武田信玄并未交锋，仅僵持六十余日便收兵结束战役。此时的战国背景情势有变，突然跃出一颗新星织田信长，上杉谦信和武田信玄均没有多余时间和精力继续耗费在彼此的争夺战中。讽刺的是，正因为上杉谦信和武田信玄老在一边对打，织田信长才有机会蹿上来。
织田信长生前最惧怕的人正是上杉谦信，他不但以“保护幕府”为由和上杉谦信结盟，还不断向上杉谦信进行“送礼攻势”。这也难怪，根据越后史研究家花前盛明调查，上杉谦信的生涯战绩是“七十战，四十三胜，二败，二十五平手”，战胜率是百分之九十七点一。这种战绩，谁惹得起？而且在当时的所有战国大名中，唯有上杉谦信类似“外星人”，世界观与他人迥然不同，既不想掌控天下，亦无意侵犯他人领土，仅在有人求援时才会动兵，这在织田信长眼中看来无疑是一种无法理解的存在。既然无法理解，也就会望而生畏。
1572年，武田信玄病逝，死前嘱咐儿子武田胜赖于日后遇难时务必向上杉谦信求援。武田信玄于生前跟上杉谦信打个不停，但所谓“不打不相识”，两人通过对打反而更相知，因此武田信玄内心最信赖的人也正是上杉谦信。
武田信玄死后，织田信长不但驱逐了幕府将军，还将魔手伸至上杉谦信领地；另一方面，幕府将军也请求上杉谦信上洛重兴足利家。于是上杉谦信再度高举义旗与本愿寺、武田胜赖联手，构筑了“反信长包围网”。1577年，上杉谦信平定了被织田占领的越中、能登，并在加贺（石川县南部）手取川与五万织田大军交手，把织田军打得大败亏输。
武田信玄死后，上杉谦信与织田信长虽然还保持着表面上的友好，但决裂已只是时间问题。织田信长消灭室町幕府之举使谦信认定织田信长是天下动乱的祸首，而被驱逐的将军足利义昭也请求上杉谦信进京再兴足利家。从越后进京的道路是顺着北陆道，经越中、能登、加贺、越前至近畿。为此，上杉谦信的军锋首先指向了越中和能登。越中、能登原本都是守护畠山氏的领国，但能登（畠山氏所在）的实权早已旁落入重臣游佐氏、温井氏、长氏、三宅氏等手中，形成所谓重臣合议体制。重臣之间明争暗斗，可是把畠山氏傀儡化却是一致的。
永禄九年（1566年），欲夺回权力的畠山义续、畠山义纲父子被群臣逐出了能登；继承守护职的畠山义庆（义纲长子）还只是个娃娃，天正二年（1574年）也不明不白地死于变乱；其弟义隆上台后两年就病死（多半是被谋害）；群臣中势力最大的长纲连索性扶立了一个年仅两岁的幼儿为主。能登实际上处于极度混乱的无主状态。至于越中，更早已是豪族与一向宗势力林立，其中不少以武田信玄为后盾。武田信玄西进的同时，上杉谦信跟织田信长分别从东西攻打北陆一向宗，顺利夺取了越中的大部分地区。
上杉谦信休养整顿后，重新集结兵力，再度攻向能登，接连攻下熊木城、穴水城、甲山城和正院川尻城、富来城，进而包围七尾城，但因为北条氏政出兵上野而被迫撤军，直到来年才再度出兵包围。七尾城中群臣之首的长纲连与织田素有亲交，一面闭城坚守，一面遣其弟长连龙向信长求援。九月，正在围攻七尾城的上杉谦信接到了探报，以柴田胜家为主帅的四万织田大军正计划从加贺出阵前来支援能登畠山家。而当时七尾城内已发生了传染病，许多士兵因而病死。
十五日，倒向上杉方的游佐续光、温井景隆等发动叛乱，诛杀了长续连、长纲连父子及其一族，七尾城在困守四十余日后陷落。根据第一手史料《长家家谱》等书的记载，织田军在布阵加贺水岛时得知七尾城陷落，且长续连父子兵败身亡后，认为继续救援七尾城已经毫无意义，于是撤军而还，没有和上杉军发生交战。而得知织田军撤退的上杉军则嘲笑织田军的懦弱，在斩杀了织田军留守的数十名闲杂人员后，进军到越前丸冈，到民家放火后撤退回越后。
同年12月，上杉谦信下达了远征关东的总动员令，打算于翌年3月摘下织田信长这颗“捣乱天下”的新星，然而却在即将出阵前的3月9日昏倒于厕所，之后始终未醒，3月13日暴卒。织田信长则于同年4月9日辞去右大臣兼右大将之职。此举令朝廷波纹四散，认为织田信长否定官位，等于存心蔑视朝廷，公卿贵族皆惶惶不定，频频使人飞马来往报信，深恐步上室町幕府后尘。
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