骨骼系统新陈代谢高度活跃。有研究表明，一个成人每年约更新全身10%的骨骼量，每10年则基本实现“脱胎换骨”。这个过程主要涉及两种功能截然相反的细胞类型。一类是
成骨细胞（osteoblast），主要负责建构和新生骨；另一类是破骨细胞（osteoclast），主要负责吸收和改造旧有骨组织。破骨细胞是体内唯一可以直接降解矿化骨基质的多核终末分化细胞。病理状态下，破骨细胞活性增加将引发骨骼系统稳态失衡，从而造成多种全身或局部骨丢失，包括骨质疏松、类风湿性关节炎、肿瘤骨转移，以及根尖周炎、牙周炎等多种骨损耗性疾病。Cathepsin K作为破骨细胞大量表达的半胱氨酸蛋白酶，具有高效剪切骨基质 I 型胶原三螺旋结构和端肽区的独特能力。Cathepsin K一直被强调在破骨细胞介导骨基质降解过程中发挥主导作用。令人费解的是，Cathepsin K基因敲除小鼠及人CATHEPSIN K功能性突变引起的致密性成骨不全症病人 (Pycnodysostosis)，其在生理性骨改建以及病理情况下都意外保留了显著骨吸收活性。因此，破骨细胞Cathepsin K非依赖性骨重塑机制一直未被解析，仍然是骨生物学领域悬而未决的科学问题。
2020年2月5日，来自密歇根大学生命科学研究院Stephen Weiss 教授带领的团队在Science Translational Medicine发表了题为Osteoclast-mediated bone resorption is controlled by a compensatory network of secreted and membrane-tethered metalloproteinases的研究论文，揭开破骨细胞Cathepsin K非依赖性骨重塑机制谜题，发现两种金属蛋白酶联合控制健康和疾病状态下的破骨细胞骨重塑过程。
该研究表明，骨重塑过程中存在重要并可替代Cathepsin K的功能性水解酶系统。即破骨细胞金属蛋白酶作为独立于Cathepsin K的功能性水解酶系统，主要由分泌型MMP9和膜锚定型MMP14的功能冗余性网络组成，从而联合调控破骨细胞骨吸收功能。Mmp9/Mmp14条件双敲转基因小鼠呈现破骨细胞骨吸收功能障碍及体内骨量增加表型，并表现对小鼠卵巢去势等病理性骨丢失的显著抵抗和保护。此外，I 型胶原 MMP特异性剪切耐受转基因小鼠 (Col1a1r/r) ，也呈现骨量增加及破骨细胞功能异常。该研究结果为骨损耗性疾病的治疗提供新的思路。
原文链接：
https://stm.sciencemag.org/content/12/529/eaaw6143
制版人：珂
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