孕產婦用藥安全
背景
2019年12月以來，始發於湖北武漢的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染迅速流行。其傳染性強，國家衛生健康委員會明確指出兒童和孕產婦是新型冠狀病毒感染的肺炎的易感人群[1]。
孕產婦由於機體處於特殊免疫耐受狀態，發病及診治有其特殊性。孕產婦受體內高水平的雌孕激素的影響，上呼吸道黏膜增厚、輕度充血、水腫，易發生上呼吸道感染。在妊娠中晚期，潮氣量增大、膈肌上抬、肺部擴張受限，使孕產婦成為各類病毒的易感人群，其對病毒性呼吸系統感染的炎症應激反應明顯增高。故孕產婦一旦感染新型冠狀病毒，尤其是中晚期妊娠婦女，病情發展迅速，應高度重視，加強防範[2]。
問題一：未感染新型冠狀病毒的孕產婦是否需要服用相關藥物進行預防？
對於沒有任何症狀，非疑似感染的孕產婦，不推薦盲目口服藥物（如板藍根、連花清瘟膠囊、雙黃連口服液、藿香正氣液、奧司他韋膠囊等）進行預防。
比起用藥物進行預防，孕產婦的個人防護更為重要。疾病流行期間儘量避免與他人近距離接觸，減少不必要的外出，避免去人多或空氣不流通的地方，如需去醫院產檢，一定要戴口罩。注意勤洗手、洗臉、戴口罩。如有發熱、咳嗽等不適及時就診[3]。
問題二：若孕產婦感染新型冠狀病毒，能選用什麼抗病毒藥物？
新型冠狀病毒傳染性強，臨床上試用洛匹那韋/利托那韋、α-干擾素、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾、達蘆那韋考比司他、瑞德西韋等進行治療。
孕產婦可試用：洛匹那韋/利托那韋（商品名：克力芝）、α-干擾素
（1）克力芝最早是治療艾滋病的，國際上從2000年開始使用，中國從2008年開始使用。洛匹那韋和利托那韋均為病毒的蛋白酶抑制劑，導致生成未成熟的病毒，從而無法啟動新的感染週期。利托那韋可抑制 CYP3A 介導的洛匹那韋的代謝，從而提高洛匹那韋在體內的血藥濃度。
美國食品藥品管理局（FDA）對該藥的妊娠安全性分級為C級。有文獻報道指出，對於孕產婦該藥並不增加早產（＜37周妊娠）率和低出生體重率，且產後無需調整劑量。標準劑量的洛匹那韋和利托那韋作為高效抗逆轉錄病毒治療的一部分在孕婦中使用的安全性和有效性無特殊[4]。基於動物實驗研究和有限的人類報告，該藥似乎不會增加不良妊娠結局的風險。該藥已列入HIV孕期首選用藥方案[5]。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》及《妊娠期與產褥期新型冠狀病毒感染專家建議》中推薦洛匹那韋/利托那韋（200 mg/50 mg，每粒）每次2粒，每日2次，療程不超過10天[3,6]。孕婦及家屬在被充分告知使用該藥的孕婦獲益及胎兒的潛在風險後，權衡利弊，可選擇用藥。用藥期間需注意藥物相互作用及不良反應，如腹瀉、噁心、嘔吐、血脂異常、心臟傳導阻滯、肝炎、胰腺炎等。
需要注意的是，洛匹那韋/利托那韋除有片劑外，還有口服溶液。由於口服溶液中含有乙醇和丙二醇，孕婦應避免使用。
（2）α-干擾素是人類應對病毒感染非常重要的免疫保護性細胞因子，其可誘導同種細胞產生抗病毒蛋白，形成抗病毒狀態，限制病毒進一步複製和擴散。FDA對其的妊娠安全性分級為C級。
《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》及《妊娠期與產褥期新型冠狀病毒感染專家建議》中推薦α-干擾素霧化吸入，成人每次500萬U，加入滅菌注射用水2 ml，每日2次[3，6]。對於孕早期患者應充分告知使用該藥有阻礙胎兒生長髮育風險[7]。
孕婦使用需權衡利弊：達蘆那韋考比司他
達蘆那韋為 HIV 蛋白酶抑制劑，通過抑制蛋白酶的活性來靶向抑制病毒的組裝，並減少體內 HIV 的數量；考比司他是藥代動力學增效劑，可提高達蘆那韋的臨床有效性 。2020年2月4日，中國工程院院士、國家衛健委高級別專家組成員李蘭娟團隊公佈的最新研究成果表明，在體外細胞實驗中達蘆那韋在300微摩爾濃度下能顯著抑制病毒複製，與未用藥物處理組比較，抑制率達280倍。FDA對達蘆那韋考比司他的妊娠安全性分級為C級。目前尚缺乏達蘆那韋考比司他在妊娠期使用的資料，因此針對妊娠期婦女僅當對母親和/或胎兒的潛在獲益大於潛在風險時方可使用[8]。
孕婦不建議使用：阿比多爾
阿比多爾是一種廣譜抗病毒藥物，通過抑制病毒複製早期膜融合發揮抗病毒作用。近日李蘭娟團隊的研究成果表示，在體外細胞實驗中阿比多爾在10～30微摩爾濃度下，與藥物未處理的對照組比較，能有效抑制冠狀病毒達到60倍，並且顯著抑制病毒對細胞的病變效應。隨後在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中也將其納入抗病毒治療中，用法用量是成人200mg，每日3次，療程不超過10天。但目前尚缺乏阿比多爾在妊娠期使用的資料，考慮到俄羅斯在進行特殊人群應用阿比多爾的研究時未納入孕婦群體[9]，故暫不推薦妊娠期婦女使用。
孕婦禁用：利巴韋林、磷酸氯喹
（1）利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥物，可抑制病毒複製。雖然在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中提及可在使用干擾素或洛匹那韋/利托那韋的同時加用利巴韋林500mg/次，每日2至3次靜脈輸注，療程不超過10天[6]，但考慮到FDA對利巴韋林的妊娠安全性分級為X級，妊娠期婦女使用該藥可能導致胎兒損害，如出生缺陷、流產或死產，故孕婦應禁用該藥。對於備孕期的女性和男性也應避免使用，若確需使用，應在用藥期間及停藥後6個月內採取有效的避孕措施。
（2）磷酸氯喹最早用於治療瘧疾，現在風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡等疾病的治療中也發揮著重要作用。FDA對其的妊娠安全性分級為C級。近期的臨床研究結果初步顯示，該藥對新冠肺炎有一定的治療效果，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》將其納入到抗病毒治療藥物當中。考慮到該藥可通過胎盤，胎兒血藥濃度與母體相似。妊娠婦女大量服用該藥可造成小兒先天性耳聾、智力遲緩、腦積水、四肢缺陷等，故妊娠婦女禁用。
問題三：若孕產婦感染新型冠狀病毒且合併細菌感染，抗菌藥物應如何選擇？
加強細菌學監測，有繼發細菌感染證據時及時應用抗菌藥物。無明確繼發細菌感染證據時，避免盲目或不恰當使用抗菌藥物。必須使用抗菌藥物時，儘量選擇使用對胎兒影響小的抗菌藥物。
問題四：若孕產婦感染新型冠狀病毒，可以使用糖皮質激素嗎？
孕婦慎用糖皮質激素。對於危重症患者，糖皮質激素（包括甲潑尼松龍、氫化可的松等）可被酌情短期內（3~5天）使用，劑量不超過相當於甲潑尼龍1~2 mg/（kg·d）[6]。甲潑尼龍孕期使用可被胎盤的11β-羥基類固醇脫氫酶滅活，僅少量（10%）進入胎兒[3]。近期的一個Meta分析結果也表明，目前尚缺乏足夠的證據證明使用糖皮質激素會增加妊娠期糖尿病、子癇、早產、低出生體重等母胎不良結果的風險[10]。因此，短期使用糖皮質激素對胎兒是相對安全的[11]。新型冠狀病毒感染孕婦使用糖皮質激素對胎兒的影仍需進一步探討。
問題五：疫情流行期間母乳餵養應注意什麼？
目前，尚不確定母乳中是否有新型冠狀病毒，因此對於疑似或已確診新型冠狀病毒感染孕婦的新生兒，暫不推薦母乳餵養，但建議定期擠出乳汁，保證泌乳，直至排除或治癒新型冠狀病毒感染後才可行母乳餵養。
專家點評
在對確診的孕產婦進行救治時，需以孕產婦的生命安全為前提，再考慮藥物對胎兒的影響，充分權衡利弊。抗病毒治療建議使用FDA妊娠安全等級C類藥物，避免D類藥物使用；抗菌藥物建議選擇FDA妊娠安全等級B類藥物。如孕周<28周，以感染科治療為主，經積極治療得以控制則繼續妊娠；若病情進展迅速，則需及時終止妊娠。中醫藥治療方案需由中醫科專家會診後決定。對於孕早期感染孕婦，在規範治療的同時需告知患者及家屬藥物可能的潛在致畸風險，疾病治癒後需加強遺傳諮詢及產前診斷，必要時終止妊娠。
點評專家
趙建平，教授，主任醫師，博士生導師，現任華中科技大學同濟醫院呼吸與危重症醫學科主任，湖北省新型冠狀病毒專家組組長，中國醫師協會呼吸病分會常委，中華醫學會呼吸病分會慢阻肺學組委員，中華醫學會武漢市呼吸分會副主任委員，武漢市防癆學會副理事長。
參考文獻：
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http://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202002/de2d62a5711c41ef9b2c4b6f4d1f2136.shtml
[2] 王新燕，吳傑，魯新華，等. 河南省新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染孕產婦管理策略建議[J/OL].鄭州大學學報(醫學版):1-3[2020-0210].https://doi.org/10.13705/j.issn.1671-6825.2020.01.167.
[3] 中國醫師協會婦產科醫師分會母胎醫師專業委員會，中華醫學會婦產科分會產科學組，中華醫學會圍產醫學分會，《中華圍產醫學雜誌》編輯委員會. 妊娠期與產褥期新型冠狀病毒感染專家建議[J]. 中華圍產醫學雜誌. 2020,23（02）:73-79. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2020.02.001
[4] Pasley MV, Martinez M, Hermes A, d'Amico R, Nilius A. Safety and efficacy of lopinavir/ritonavir during pregnancy: a systematic review. AIDS Rev. 2013;15(1):38–48.
[5] 華中科技大學同濟醫院. 新型冠狀病毒感染的肺炎流行期間孕產婦及新生兒管理指導意見（第一版）[J/OL]. [2020-01-28]
https://www.tjh.com.cn/html/2020/0128/28728.shtml#title
[6] 國家衛生健康委員會. 關於印發新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）的通知[EB/OL]. [2020-02-18].
http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.shtml
[7] Baines KJ, Rampersaud AM, Hillier DM, et al. Antiviral inflammation during early pregnancy reduces placental and fetal growth trajectories[J]. J Immunol, 2020,204(3):694-706.DOI: 10.4049/jimmunol.1900888.
[8] 李璐，陳娜，孔麗敏，王融溶，王小娟，徐強，陽平，姜賽平，盧曉陽. 新型冠狀病毒感染特殊人群的抗病毒藥物治療方案[J].中國現代應用藥學, 2020,37(3).
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http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1145.R.20200220.2206.002.html.
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華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部
撰稿：華中科技大學附屬同濟醫院 楊婧雯
審稿：華中科技大學附屬同濟醫院 趙建平 劉東
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