2018 年 5 月 22 日，清华大学免疫学研究所董晨课题组在《Cell Reports》在线发表题为 “Regulation of pathogenic T helper 17 cell differentiation by steroid receptor coactivator-3”的研究论文。该论文揭示了 SRC3 在致病性 Th17 细胞发育中的重要作用及其调控机制，为 Th17 细胞相关疾病的治疗提供了新思路。
SRC3 调控致病性 Th17 细胞发育机制
Th17 细胞由董晨课题组等发现，与多种自身性免疫疾病密切相关，并在不同环境和疾病中发挥保护性或致病性等不同功能。其早期发育受多种细胞因子和转录因子的调控，RORγt 为关键的调控 Th17 细胞发育的谱系特异性转录因子。目前，尽管有一系列研究阐述 Th17 细胞发育调控机制，但 Th17 细胞的不同功能如何被调控、RORγt 具体如何发挥作用仍不十分清楚。
Steroid-receptor coactivator-3 (SRC3) 是一种核受体共激活蛋白，与核受体 RID 区域和组蛋白乙酰酶 p300 结合促进靶基因转录。在本研究中，董晨课题组发现 T 细胞中 SRC3 的条件性敲除，能特异性抑制 IL-1/IL-6/IL-23 诱导的致病性 Th17 细胞的发育，影响 IL17a、IL17f、IL23r、IL22 等 Th17 细胞特异性基因的表达，而不影响其他辅助性 T 细胞、调节性 T 细胞和非致病性 Th17 细胞的发育。同时，SRC3 缺失能降低 Th17 细胞致病性，显著降低 EAE 模型的发病率并缓解发病进程及严重程度。
利用高通量测序技术，进一步研究发现，Il1r1 是 SRC3 的重要调控靶点，在 SRC3 缺陷 T 细胞中过表达 Il1r1 能有效地重新促进 Th17 细胞的发育并恢复在 EAE 模型中的致病性功能。一方面，SRC3 能直接与 RORγt 结合，进一步被招募到 IL17a 和 IL1r1 等区域促进其转录；另一方面，SRC3 缺陷能通过影响组蛋白甲基化和乙酰化修饰影响转录活性，并减少组蛋白乙酰化酶的结合。
董晨教授为该研究的通讯作者，董晨实验室以前的博士后 Kentaro Tanaka 和学生 Gustavo J. Martinez 是该文的共同第一作者，其合作者来自美国西雅图系统生物学研究所，休士顿贝勒医学院以及清华大学等。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)30666-1
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