眾所周知，肺癌是全球第一大癌，無論是發病率還是死亡率無癌能及，無癌能超越。但是，隨著靶向治療的問世，使得肺癌的治療取得了空前的進步。明星靶點主要是EGFR、ALK，因為這兩個靶向的發生率佔據了驅動基因的大部分。對於腦轉移的肺癌患者，ALK突變領域已經有很多臨床研究證實，有些ALK抑制劑效果很好，而有些ALK抑制劑效果差強人意，我們來回顧一下。
克唑替尼（Crizotinib）是第一個上市的ALK陽性小分子抑制劑，它的作用靶點除了ALK以外，還針對ROS1以及MET。對於既往接受過化療的ALK陽性患者，一項III期臨床研究證實，克唑替尼較化療明顯延長患者的PFS，提高客觀緩解率，改善患者生活質量。但是，在接受克唑替尼治療後出現疾病進展的患者中，約半數以上會伴有顱內的疾病進展。出現這種情況與患者在接受該藥物時的藥物透腦率低以及藥物本身固有的耐藥性都有一定關係。耐藥性以及難以突破血腦屏障的問題，造成對於ALK陽性肺癌患者的中樞神經系統（CNS）治療療效有限，是一個不可迴避的難題，也是目前我國對於肺癌腦轉移治療的首要瓶頸之一。
色瑞替尼（ceritinib）屬於第二代ALK抑制劑，已經於2014年獲得FDA批准上市，其靶點也包括ROS1、IGF-1R等。色瑞替尼與克唑替尼相同，可用於ALK陽性肺癌的一線治療，且效果良好。除此以外，早在其I期臨床研究中，色瑞替尼亦顯示出一定的應對腦轉移的作用。在ASCEND-1研究所入組的124例患者中有14例基線具有可評估腦轉移灶的患者，在接受色瑞替尼治療後，7例腦轉移治療有效，3例穩定。
艾樂替尼（Alectinib）是繼色瑞替尼之後出現的ALK新藥，於2015年被美國FDA批准突破性療法的高效藥物，對於ALK以及相關若干的突變位點有高度選擇性。2018年ASCO的一項臨床研究更新數據可以看出艾樂替尼用於一線治療ALK陽性患者的療效遠優於克唑替尼，中位的PFS達到了34.8個月。對於腦轉移的患者，相關研究顯示，其藥代動力學參數方面，艾樂替尼的CNS濃度能夠達到血清濃度的63-94%！臨床研究結果也印證了艾樂替尼對於ALK陽性腦轉移患者具有較好的療效。醫科院腫瘤醫院肺癌專家李峻嶺表示，如果患者在接受治療之前明確為ALK陽性且伴有腦轉移，則選擇艾樂替尼進行一線治療不僅整體效果更佳，腦轉移控制和治療效果更好，顯著優於克唑替尼，應作為有限考慮的明智之舉 。
布加替尼（Brigatinib）是一款更新的小分子ALK抑制劑，是二代ALK-TKI。對未經治療的ROS1腫瘤活性很強，對於EGFR亦有抑制作用，但對於EGFR似乎活性不強。對於ALK陽性細胞的活性，布加替尼的活性和選擇性是克唑替尼的約10倍。是目前第一個治療克唑替尼耐藥患者PFS超過一年的藥物，給很多克唑替尼進展的患者帶來無限希望。ALTA-II期研究表明使用布加替尼作為克唑替尼耐藥後的治療方案，尤其是應對腦轉移的控制和治療，具有明顯的效果，採用推薦的90mg治療一週後加量至180mg維持，其整體PFS時間較長，且對於腦部的疾病控制時間達到16.6個月，使用這一劑量遞增的方案，不僅腦部效果較好，整體治療的PFS也較長。
勞拉替尼（Lorlatinib）是輝瑞公司開發的一種新型、可逆、強效小分子ALK和ROS1抑制劑，其對ALK已知的耐藥突變均具有很強的抑制作用，因而被譽為第3代ALK抑制劑。勞拉替尼是專門用於抑制可以驅使腫瘤對其它ALK抑制劑耐藥並穿透血腦屏障的基因突變。研究顯示，比起現有的ALK抑制劑，Lorlatinib潛在的優勢在於血腦屏障通透性更高，且對TKI耐藥的ALK突變的治療效果更好，包括克唑替尼、艾樂替尼和色瑞替尼耐藥的EML4-ALK突變類型（典型如G1202R突變）。18年7月份，輝瑞（Pfizer）公司宣佈了勞拉替尼（Lorlatinib）的2期臨床試驗完整數據，該藥物在治療ALK陽性和ROS1陽性的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的肺腫瘤和腦轉移上顯示出有臨床意義的活性。勞拉替尼有潛力成為肺癌和腦轉移患者的有效多線治療方案。
Ensartinib是針對肺癌治療的新一代ALK抑制劑，具有抗ALK的活性，用於治療有ALK突變的肺癌患者，此外也可靶向MET、ABL、Axl、EPHA2、LTK、ROS1和SLK。由於目前還處於臨床研究階段，Ensartinib代號為X-396。Ensartinib的首次人體試驗數據招募了97名患者，還入組了此前接受過其它ALK抑制劑治療且出現腦轉移的病人，60%的患者在先前接受了兩次以上的治療，36%的病人存在腦轉移現象。60名可評估的ALK陽性突變的患者，平均無進展生存時間（PFS）是9.2個月，36名達到了部分緩解（腫瘤病灶縮小30%以上），治療應答率為60%。14名伴有腦轉移的患者中，有2例獲得完全緩解。7例獲得部分緩解（其中2例接受了全腦放療），總體的顱內病灶有效率ORR為64.3%，DCR為92.9%。
無論患者是否使用過克唑替尼，由於更好的整體療效以及更強的透腦能力，艾樂替尼、布加替尼有望成為應對ALK陽性NSCLC尤其是伴隨腦轉移患者的優選治療方案。未來，包括針對勞拉替尼、Ensartinib等下一代ALK新藥在該領域的治療療效也有必要進行有針對性的臨床探索，結果值得期待！
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