1963年，美国第35任总统肯尼迪为了得到得克萨斯州民众对他竞选1964年总统大选的支持，同时也为了募集捐款，他决定到德州访问，但很多人担心会有右翼分子捣乱，因此大家普遍对总统的这次德州之行充满了担心，负责此次访问安保工作的警官表示，已经该城市史上最严格的安全防范，绝对保证万无一失。11月22日上午11点37分，肯尼迪和夫人杰奎琳乘坐空军一号专机抵达拉菲尔德机场。
肯尼迪夫妻在德州州长夫人以及特工保镖的陪同下，乘坐林肯敞篷车来到达拉斯街头接受50万市民的欢迎，这辆总统车本来是有配备防弹罩的，但肯尼迪为了拉近跟市民的距离感，表示自己对这里绝对信任，同时也为了让市民能一睹夫人的芳容，便提前通知工作人员不必安装防弹罩。专车在达拉斯街头以20迈左右的速度前进着，街道两旁非常拥挤地站满了欢迎和观看的人群。
当地时间12点30分，当总统车辆经过迪利广场右侧的埃尔姆大街时，肯尼迪的脖子后面突然中弹，子弹从喉结下面穿出，并且穿过了前排州长的身体，当所有人还没反应过来时，肯尼迪的后脑勺被击中，并且颅骨飞出去一块。照片显示，肯尼迪遇刺后，他的夫人杰奎琳在慌乱中爬到了车身后面。
对于肯尼迪夫人杰奎琳为什么会在慌乱中爬到车身后面，人们普遍有两种说法：一、杰奎琳出于本能的反应，看到身边的人中枪后，马上逃跑；二、杰奎琳去捡飞到车尾部的肯尼迪颅骨。对于这两种猜想，很多人更愿意相信第二种，因为如果是逃跑，她更应该蹲下把头低得越低越好，爬在车顶上反而目标更大。
事件发生后，警察迅速展开行动，在周边寻找刺客，很快便在总统车右后方的教科书图书大厦6层的仓库中找到一把卡尔卡诺M91/38手动步枪，上面安装了瞄准镜，图中是安保人员正在想所有人展示他们找到的涉案凶器。
枪击案发生80分钟后，警察将刺杀总统的凶手李·哈维·奥斯瓦尔德抓获，奥斯瓦尔德对刺杀行为予以否认，但涉案凶器上有一个不完整的奥斯瓦尔德指纹，警方没有让他做更多的解释，也没有再进行审问。图为24岁的李·哈维·奥斯瓦尔德被警方逮捕。
这里就是肯尼迪遇刺案发生地右侧的教科书图书大楼6层储藏间，这里可以清楚地看到路经的车辆，警方认为这就是凶手开枪的房间。
肯尼迪遇刺后，被紧急送往附近的医院，下午1点30左右，医院宣布肯尼迪总统不治身亡。后来法医对肯尼迪遗体进行了检查，发现他中了4枪。当有很多人认为奥斯瓦尔德并不是真正的凶手或者他并不是唯一的凶手，因为有目击者看到教科书大楼对面的草丛中也有子弹射出，但这一说法并没有得到官方证实。
肯尼迪被宣布死亡后，在运送肯尼迪遗体的飞机机舱内，副总统林登·贝恩斯·约翰逊当着所有人宣布就职第36届总统，在随后第二年的总统大选中，约翰逊得到了一边倒的支持，连任了总统一职。
肯尼迪遇刺案凶手奥斯瓦尔德被抓获的第三天，警方将他送往监狱时，路过了地下室，在重重保护下，人群中突然穿出一个中年男子，用一把手枪将奥斯瓦尔德打死，奥斯瓦尔德在死前说自己是一个替罪羊。
奥斯瓦尔德中枪后，警察迅速将凶手控制，经审讯，中年男子叫杰克·鲁比，是一家夜总会的老板，此人后来在监狱中因癌症病死，肯尼迪遇刺案的两个关键人物死亡后，整个事件变得扑朔迷离，此后的3年中，18个与案件有关的关键人物全部死亡。
11月24日，肯尼迪的葬礼在华盛顿圆形大厅举行，杰奎琳穿着黑色衣服，戴着黑色面纱，带着一双儿女参加了葬礼。多年以来，很多专家都称肯尼迪遇刺案有着惊天大阴谋，虽然特朗普字2017年公布了与此案件有关的2800份机密文件，但至今仍然未查出所有事情的真相。
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