随着科学的发展，人们对疾病的发病机制的认识也越来越精准，哪个基因哪个蛋白出了毛病都能搞得清清楚楚。相应的，对药物的研发也从神农尝百草式的撞大运，变成了针对靶点的药物筛选，比如大名鼎鼎的格列卫，就是根据费城染色体的融合基因开发的。
然而，根据靶点筛出来的药物，就真的是通过那个靶点起作用的吗？甚至于，筛药的靶点真的是个有效的靶点吗？
最近，冷泉港实验室的Ann Lin、Christopher Giuliano和Jason Sheltzer等对一系列研发中的肿瘤药物研究发现，它们表面上靶向的靶点大多对癌细胞的增殖并不重要，甚至将其敲除也不会影响相应药物的疗效。这一现象可能在药物研发中广泛存在。该研究发表在Science Translational Medicine上[1]。
（来自pixabay.com）
研究人员盯上药物靶点是不是真的这回事，还得从一种名叫母体胚胎亮氨酸拉链激酶（MELK）的肿瘤治疗靶点说起。
这个MELK，在2007年被发现和肿瘤的发生有关[2]，靶向它开发的小分子抑制剂OTS167，目前也进入了II期临床试验[3]。不过，Ann Lin等人却发现，MELK可能与肿瘤的发生发展无关[4]，也非肿瘤生长所需[5]。那OTS167是怎么生效的？
研究人员最终发现，OTS167实际上是一种蛋白激酶CDK11的抑制剂，而CDK11的活性是很多肿瘤所必需的。也就是说OTS167并非通过开发者所预想的MELK抑制肿瘤，而是误打误撞抑制了另一个靶点CDK11，才使得它能对肿瘤有效。
OTS167的问题是解决了，但会不会还有其它的药物，也是通过目标靶点之外的靶点起作用的呢？如果这样的话，针对靶点的药物研发岂不是成了一句空话，到头来还是瞎猫撞到死耗子。
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研究人员对靶向6种肿瘤“靶点”的10种研发中药物进行了研究，利用CRISPR技术对它们靶向的“靶点”进行了验证。这6种肿瘤“靶点”中包括HDAC6、MAPK14 (p38)等5种被认为是肿瘤生长所要依赖的蛋白，以及促进细胞凋亡的CAS3/caspase-3。
结果可以说十分的出人意料，6个肿瘤“靶点”中，除了CAS3/caspase-3，其余5种的敲除都对肿瘤细胞的生长没什么影响，混合培养时不会被野生型的肿瘤细胞竞争淘汰，不同培养条件下的集落形成能力也都跟野生型的相似。
研究涉及的10种药物和6个靶点
这5个肿瘤“靶点”中，HDAC6的作用是使微管蛋白去乙酰化[6]，将其抑制据说能让癌细胞对干扰微管活动的药物更加敏感[7]，比如紫杉醇。目前，已经有两种靶向HDAC6的药物进入了临床试验，共展开了15项临床研究，包括两项与紫杉醇联合应用的研究。
然而研究人员敲除了肿瘤细胞中的HDAC6后，它们并没有变得对紫杉醇更敏感。
更有意思的事，那两种“靶向”HDAC6的药物，对于已经敲除了HDAC6的肿瘤细胞也一样有效，再次证明了HDAC6并非其真正靶点。
而且，虽然敲除HDAC6不能增强紫杉醇的疗效，但两种HDAC6抑制剂却都能跟紫杉醇产生协同作用，增强对肿瘤的抑制效果，甚至在敲除了HDAC6的细胞中也是这样。
HDAC6抑制剂和紫杉醇的协同作用也是其靶外效应产生的！
敲除HDAC6不影响“靶向”其的药物的疗效
研究中涉及的其它药物和靶点也有类似结果，比如MAPK14的抑制剂就与HDAC6抑制剂差不多，它与硼替佐米等多种药物的协同作用也是通过靶外效应产生的。而所有10种药物，都对敲除了相应靶点的癌细胞产生了一定的抑制作用，或多或少的表现出了靶点外的杀伤作用。
小分子药物的脱靶毒性可能造成严重的副作用，是药物临床试验失败的主要原因 [8]。研究涉及的10种药物全都有明显的脱靶效应，也就难怪97%的药物研究都没成功了[9]。
更何况还有HDAC6抑制剂这种，原本预定的靶点根本没有作用的，根据靶点去筛选最可能获益的人群也成了无稽之谈。
论文通讯作者Sheltzer表示：“很不幸，许多在人类癌症患者身上进行测试的药物最终并没有帮助癌症患者。如果在药物进入临床试验之前就定期收集这类证据，我们或许能够更好地为患者分配最有可能有益的治疗方案。有了这些知识，我相信我们可以更好地实现精准医疗的承诺。”
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参考文献：
1. LIN A, GIULIANO C J, PALLADINO A, et al. Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials[J]. Science Translational Medicine, 2019, 11(509): eaaw8412.
2. Lin M L , Park J H , Nishidate T , et al. Involvement of maternal embryonic leucine zipper kinase (MELK) in mammary carcinogenesis through interaction with Bcl-G, a pro-apoptotic member of the Bcl-2 family[J]. Breast cancer research : BCR, 2007, 9(1 Supplement).
3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02795520?term=OTS167&rank=1
4. Lin A M, Giuliano C J, Sayles N M, et al. CRISPR/Cas9 mutagenesis invalidates a putative cancer dependency targeted in on-going clinical trials[J]. eLife, 2017.
5. Giuliano C J , Ann L , Smith J C , et al. MELK expression correlates with tumor mitotic activity but is not required for cancer growth[J]. eLife, 2018, 7.
6. Hubbert C , Guardiola A , Shao R , et al. HDAC6 is a microtubule-associated deacetylase[J]. Nature (London), 2002, 417(6887):455-458.
7. Pengyu H , Ingrid A P , Matthew J , et al. Selective HDAC inhibition by ACY-241 enhances the activity of paclitaxel in solid tumor models[J]. Oncotarget, 2017, 8(2).
8. HARRISON R K. Phase II and phase III failures: 2013–2015[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2016, 15: 817.
9. Wong C H, Siah K W, Lo A W. Estimation of clinical trial success rates and related parameters[J]. Biostatistics, 2018.
头图来自pixabay.com
本文作者 | 孔劭凡
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